N -Arachidonyloglicyna
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
Kwas [(5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z )-Icosa-5,8,11,14-tetraenamido]octowy |
|
| Inne nazwy N -Arachidonyloglicyna Arachidonoiloglicyna NA-glicyna |
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| 7652004 | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Siatka | anandamid |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 22 H 35 N O 3 | |
| Masa cząsteczkowa | 361,526 g · mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
N Arachidonyloglicyna - ( NAGly ) jest karboksylowym metabolitem anandamidu endokannabinoidowego (AEA). Od czasu pierwszej syntezy w 1996 r. NAGly jest głównym przedmiotem zainteresowania stosunkowo współczesnej dziedziny lipidomiki ze względu na szeroki zakres celów sygnalizacyjnych w mózgu, układzie odpornościowym i różnych innych układach organizmu. W połączeniu z 2-arachidonoiloglicerolem (2-AG), NAGly umożliwił identyfikację rodziny lipidów często określanych jako endokannabinoidy . Ostatnio stwierdzono, że NAGly wiąże się z receptorem 18 sprzężonym z białkiem G (GPR18), przypuszczalnie nieprawidłowym receptorem kannabidiolowym . NaGly jest endogennym inhibitorem hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego (FAAH), a tym samym zwiększa poziom endokannabinoidów etanoloamidowych AEA, oleoiloetanoloamidu (OEA) i palmitoiloetanoloamidu (PEA). NaGly znajduje się w całym ciele i trwają badania nad jego wyraźnymi funkcjami.
Biosynteza i degradacja
Biosynteza i degradacja NaGly nie jest do końca poznana. Wykorzystując podejścia biochemiczne, zaproponowano dwa szlaki: 1) enzymatyczne sprzęganie kwasu arachidonowego i glicyny oraz 2) oksydacyjny metabolizm endogennego kannabinoidu anandamidu . Na poparcie dawnego „bezpośredniego” szlaku sprzęgania i hydrolizy kwasu arachidonowego i glicyny, wydzielany enzym PM20D1 i wewnątrzkomórkowa amidaza FAAH zostały zidentyfikowane jako enzymatyczne regulatory metabolizmu NAGly u myszy.
Badania
Wpływ na układ nerwowy
Postawiono hipotezę, że NAGly ma neurofizjologiczną funkcję tłumienia bólu, popartą dowodami, że tłumi on wywołane formaliną zachowania bólowe u szczurów. W szczególności obwodowo podawany NAGly hamował zachowanie bólowe fazy 2, co sugeruje albo bezpośrednie tłumienie nocyceptywnych aferentów na nerwie, albo pośrednią modulację środowiska śródmiąższowego aferentów. W obu przypadkach odkrycia te są obiecujące dla NAGly jako środka łagodzącego ból pooperacyjny lub przewlekły. NAGly jest również skuteczny w modelach bólu ostrego, zmniejszając allodynię mechaniczną i hiperalgezję termiczną wywołaną śródpodeszwowym wstrzyknięciem Kompletny adiuwant Fruend . Podobna allydonia mechaniczna wywołana częściowym podwiązaniem nerwu kulszowego została również zmniejszona przez NaGly. Inne koniugaty kwas arachidonowy-aminokwas nie miały takich samych efektów, a agoniści receptora kannabinoidowego nie wpływali na działanie NaGly w żadnym z badań, co sugeruje nowe podejście, w którym pośredniczy receptor niekannabinoidowy, w celu złagodzenia bólu zapalnego.
Wykazano, że NaGly jest endogennym ligandem dla receptora pary białek G GPR92 wraz z pirofosforanem farnezylu . W zwojach korzeni grzbietowych (DRG), gdzie stwierdzono, że GPR92 jest zlokalizowany, NaGly zwiększył poziom wapnia wewnątrzkomórkowego w neuronach DRG, co wskazuje na rolę NaGly w czuciowym układzie nerwowym poprzez aktywację GPR92.
Wpływ na układ odpornościowy
NAGly był przedmiotem badań nad układem odpornościowym ze względu na jego działanie antynocyceptywne i działanie hamujące na elementy układu odpornościowego. W szczególności znacząco hamował TNFα i IFNγ i wykazuje potencjał jako leczenie terapeutyczne przewlekłego stanu zapalnego. Ponadto wykazano, że NAGly działa jako substrat dla cyklooksygenazy-2 (COX-2), enzymu znanego przede wszystkim z wytwarzania prostaglandyn związanych ze wzrostem stanu zapalnego i hiperalgezji . W wielu tkankach ssaków, które eksprymują COX-2, NAGly są naturalnie obecne w znacznych poziomach iw tych tkankach COX-2 selektywnie metabolizuje NAGly prostaglandynę (PG) H2 glicynę i HETE-Gly.
Migracja komórek
Postawiono hipotezę, że NAGly indukuje migrację komórek w komórkach mikrogleju BV-2 . Te same badania sugerują, że ta migracja odbywa się przez GPR18 . Zostało to zweryfikowane przy użyciu komórek HEK-293 transfekowanych GPR18. Tej samej migracji nie zaobserwowano przy użyciu nietransfekowanego i transfekowanego GPR55 HEK-293 . Dodatkowo tetrahydrokannabinol i NaGly są pełnymi agonistami receptorów GPR18 i indukują migrację w ludzkim endometrium Komórki HEC-1B. Zrozumienie funkcji NaGly w takich strukturach zapewnia obiecującą przyszłość w leczeniu chorób takich jak endometrioza .
Oddychania komórkowego
NAGly silnie stymuluje zużycie tlenu w wielu liniach komórkowych, w tym mysich mioblastach C2C12 i ludzkich komórkach HEK293T. Ta bioaktywność oddechowa NAGly wynika ze zwiększonego niezwiązanego (state4u) oddychania mitochondrialnego i zależy od obecności desaturacji kwasów tłuszczowych. Bioaktywność oddychania NAGly może być również zniesiona w obecności albuminy surowicy, która działa jako nośnik NAGly w mysim osoczu krwi.
Inne cele
Wydzielanie insuliny
NaGly został zidentyfikowany jako nowy środek zwiększający wydzielanie insuliny i wykazano, że zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację zależnych od napięcia kanałów wapniowych. Dodatkowo działanie to było zależne od pozakomórkowego poziomu glukozy.
Dodatkowe interakcje biochemiczne
Wykazano, że NaGly hamuje transporter glicyny GLYT2a w sposób niekonkurencyjny z kwasem arachidonowym i systemami wtórnych przekaźników GLYT2a, co sugeruje nowe miejsce rozpoznawania aminokwasów N-arachidonylu, zwłaszcza że inne skoniugowane aminokwasy miały podobne efekty.