ABHD12
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ABHD12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ABHD12A, BEM46L2, C20orf22, PHARC, dJ965G21.2, domena abhydrolazy zawierająca 12, domena habhydrolazy zawierająca 12, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| zewnętrzne identyfikatory lizofosfolipazy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Domena alfa/beta-Hydrolazy zawierająca 12 ( ABHD12 ) to hydrolaza serynowa kodowana przez gen ABHD12 , która uczestniczy w rozkładzie neuroprzekaźnika endokannabinoidowego 2-arachidonyloglicerolu (2-AG) w ośrodkowym układzie nerwowym . Odpowiada za około 9% hydrolizy 2-AG w mózgu. Razem ABHD12 wraz z dwoma innymi enzymami, lipazą monoacyloglicerolową (MAGL) i ABHD6 , kontrolują 99% hydrolizy 2-AG w mózgu. ABHD12 służy również jako lizofosfolipaza i metabolizuje lizofosfatydyloserynę (LPS).
Struktura białka
zintegrowaną glikoproteiną błonową ≈45 kDa , z miejscem aktywnym proponowanym do skierowania w przestrzeń zewnątrzkomórkową.
Obecnie struktura krystaliczna ABHD12 nie jest znana.
Funkcjonować
ABHD12 jest lipazą lizofosfatydyloseryny ( lysoPS ) odpowiedzialną za regulację procesów immunologicznych i neurologicznych i wykazuje działanie na endokannabinoid arachidonoiloglicerol (AG) jako lipaza monoacyloglicerolowa . Endokannabinoidy są związane z szeregiem procesów fizjologicznych. ABHD12 działa na 2-AG i odpowiada za około 9% hydrolizy 2-AG w mózgu. Wraz z MAGL i ABHD6 , ABHD12 odpowiada za 99% hydrolizy 2-AG w mózgu, a także wykazano, że działa na izomer 1(3)-AG . W oparciu o zewnątrzkomórkową powierzchnię miejsca aktywnego ABHD12 i jego zdolność do działania na wiele substratów izomerycznych , sugeruje się, że ABHD12 działa jako strażnik zewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego 2-AG- CB2R w mikrogleju i obwodowej sygnalizacji 2-AG, jednak nie zostało to potwierdzone.
Transkrypcja ABHD12 występuje obficie w mózgu, w szczególności w mikrogleju, ale została również zidentyfikowana w typach komórek obwodowych, takich jak makrofagi i osteoklasty . Modele mysie wykazały, że ABHD12 odgrywa rolę w regulacji lizofosfatydyloseryny w mózgu.
Znaczenie kliniczne
Mutacje upośledzające aktywność katalityczną ABHD12 zostały przyczynowo powiązane z rzadką chorobą neurodegeneracyjną PHARC ( polineuropatia , utrata słuchu, ataksja , barwnikowe zwyrodnienie siatkówki , zaćma ) i niewielką częścią barwnikowego siatkówki .
Historia
Identyfikacja ABHD12 została po raz pierwszy opisana w profilowaniu genetycznym autosomalnego recesywnego barwnikowego zapalenia siatkówki w 1995 r. W 2010 r. Mutacje w ABHD12 zostały zgłoszone jako związek przyczynowy choroby neurodegeneracyjnej PHARC .
Mutacje
Mutacje w ABHD12 są związane z rzadkim zaburzeniem neurodegeneracyjnym PHARC, jak również barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki . Wykazano, że mutacje zerowe prowadzą do rozwoju PHARC, podczas gdy inne mutacje mogą skutkować szeregiem fenotypów , od niesyndromicznego zwyrodnienia siatkówki do PHARC.
Obecnie PHARC zidentyfikowano u co najmniej 27 osób, z 15 zidentyfikowanymi wariantami utraty funkcji ABHD12, obejmującymi cztery mutacje nonsensowne , cztery missense , cztery z przesunięciem ramki odczytu i jedną mutację splicingową . Mutacje zmiany sensu ABHD12 zidentyfikowano u osób z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki i odkrywa się rosnący zakres fenotypów związanych z mutacjami ABHD12 od PHARC do niesyndromowego zwyrodnienia siatkówki .
In vitro aktywność enzymatyczną ABHD12 można wyeliminować poprzez mutację miejsca reszt seryny -246, asparaginianu -333 lub histydyny -372, które tworzą katalityczną triadę w domenie hydrolazy .
Inhibitory
Zidentyfikowano inhibitory ABHD12. Stwierdzono, że orlistat (tetrahydrolipstatyna; THL) i fluorofosfonian metylu arachidonylu (MAFP), tak zwane „uniwersalne inhibitory lipazy / hydrolazy serynowej”, które są wyjątkowo nieselektywnymi inhibitorami enzymów, hamują ABHD12. Zidentyfikowano również selektywne odwracalne inhibitory, w tym kwas betulinowy , kwas maslinowy , kwas oleanolowy i kwas ursolowy .
modele
Domena hydrolazy α/β , w tym motyw lipazy i triada katalityczna, jest konserwowana między mysim i ludzkim ABHD12.
Na podstawie obserwacji mutacji ABHD12 u osób dotkniętych PHARC, linie komórkowe PHARC uznano za ludzkie modele nokautu ABHD12.
z nokautem myszy (ABHD12 -/-) wykazują mikroglejozę móżdżku , upośledzenie motoryczne i słuchowe , wraz z podwyższonym zapaleniem nerwów z postępem związanym z wiekiem. Te cechy są uważane za fenotypy podobne do PHARC jako mysi model ludzkiego PHARC, jednak mysi model nokautu nie wykazuje defektów oczu lub mielinizacji ani wczesnego początku typowego dla PHARC. Mysi model ABHD -/- wykazuje zwiększoną akumulację długołańcuchowego lysoPS w mózgu, co sugeruje, że sygnalizacja lysoPS przyczynia się do patologii podobnej do PHARC .
Opracowano model powalenia danio pręgowanego (+/-), który wykazuje defekty oczne , w tym małoocze , brak klarowności soczewki i zaburzoną architekturę siatkówki .
Interakcje
Podwyższona akumulacja lysoPS u myszy z nokautem ABHD12 sugeruje, że lysoPS jest substratem in vivo ABHD12. Podwyższone wytwarzanie lysoPS w komórkach zerowych ABHD12 od osobników PHARC można odwrócić za pomocą inhibitora ABHD16A .
in vitro wykazują enzymatyczną hydrolizę długich łańcuchów lipidowych monoacyloglicerolu przez ABHD12 . ABHD12 może wykorzystywać zarówno 1 (3) -AG, jak i 2-AG jako substraty przy porównywalnych szybkościach enzymatycznych .
Wykazano, że ABHD12 jest powiązany z receptorami glutaminianu typu AMPA w mózgach szczurów.