Kolchicyna
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa | / k ɒ l tʃ ɪ s iː n / - KOL -chiss een |
| Nazwy handlowe | Colcrys, Mitigare i inni |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682711 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podania |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 45% |
| Wiązanie białek | 35-44% |
| Metabolizm | Metabolizm, częściowo przez CYP3A4 |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 26,6-31,2 godz |
| Wydalanie | Odchody (65%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.000.544 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 22 H 25 N O 6 |
| Masa cząsteczkowa | 399,443 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Kolchicyna jest lekiem stosowanym w leczeniu dny moczanowej i choroby Behçeta . W dnie moczanowej jest mniej preferowany niż NLPZ lub steroidy . Inne zastosowania kolchicyny obejmują leczenie zapalenia osierdzia i rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej . Kolchicynę przyjmuje się doustnie.
Kolchicyna ma wąski indeks terapeutyczny , więc przedawkowanie stanowi znaczne ryzyko. Częste działania niepożądane kolchicyny obejmują żołądkowo-jelitowe , szczególnie przy dużych dawkach. Poważne działania niepożądane mogą obejmować niski poziom krwinek i rabdomiolizę , a lek może być śmiertelny w przypadku przedawkowania. Nie jest jasne , czy kolchicyna jest bezpieczna w czasie ciąży , ale wydaje się, że jej stosowanie podczas karmienia piersią jest bezpieczne. Kolchicyna działa poprzez zmniejszenie stanu zapalnego poprzez wiele mechanizmów.
Kolchicyna w postaci jesiennych krokusów ( Colchicum autumnale ) była stosowana już w 1500 roku p.n.e. w leczeniu obrzęków stawów. Został zatwierdzony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1961 roku. Jest dostępny jako lek generyczny . W 2020 roku był to 241. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 1 milionem recept.
Kolchicyna jest szeroko stosowana w hodowli roślin do indukowania poliploidalności , w której liczba chromosomów w komórkach roślinnych ulega podwojeniu. Skutkuje to często większymi, twardszymi, szybciej rosnącymi i ogólnie bardziej pożądanymi roślinami niż normalnie diploidalni rodzice.
Zastosowania medyczne
Dna
Kolchicyna jest alternatywą dla osób, które nie tolerują NLPZ podczas leczenia dny moczanowej. Niskie dawki wydają się być dobrze tolerowane i mogą zmniejszać objawy dny moczanowej i ból (1,2 mg w ciągu jednej godziny, a następnie 0,6 mg w godzinę później). Ta niska dawka może mieć podobną skuteczność do NLPZ. Przy dużych dawkach działania niepożądane (głównie biegunka, nudności lub wymioty) ograniczają jego stosowanie, jednak mogą być skuteczne przeciwbólowo. Ponadto istnieją wstępne dowody na to, że codzienna kolchicyna (0,6 mg dwa razy na dobę) może być skuteczna jako długoterminowa profilaktyka , gdy jest stosowana z allopurynolem w celu zmniejszenia ryzyka zwiększonego stężenia kwasu moczowego i ostrych zaostrzeń dny moczanowej, chociaż mogą wystąpić działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego .
W leczeniu objawów dny moczanowej kolchicynę stosuje się doustnie z posiłkiem lub bez, gdy pojawiają się pierwsze objawy. W przypadku nasilenia się objawów konieczne może być podanie kolejnych dawek. Zaktualizowany w 2021 r. przegląd Cochrane wykazał, że kolchicyna w małej dawce przynosi korzyści podobne do NLPZ .
Inne warunki
Kolchicyna jest również stosowana jako środek przeciwzapalny w długotrwałym leczeniu choroby Behçeta . Wydaje się, że ma ograniczony wpływ na nawracające zapalenie wielochrzęstne , ponieważ może być użyteczny tylko w leczeniu zapalenia chrzęstnego i łagodnych objawów skórnych. Jest składnikiem terapii kilku innych schorzeń, w tym zapalenia osierdzia, zwłóknienia płuc, marskości żółciowej, różnych zapaleń naczyń, dny rzekomej, spondyloartropatii, wapnicy, twardziny skóry i amyloidozy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności kolchicyny w wielu z tych chorób. Jest również stosowany w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej , w której zmniejsza ataki i długoterminowe ryzyko amyloidozy .
Kolchicyna jest skuteczna w zapobieganiu migotaniu przedsionków po operacjach kardiochirurgicznych . Badano potencjalne zastosowania przeciwzapalnego działania kolchicyny w odniesieniu do miażdżycy tętnic i przewlekłej choroby wieńcowej (np. stabilnej choroby niedokrwiennej serca). Stwierdzono, że u osób po niedawnym zawale mięśnia sercowego (niedawny atak serca) zmniejsza ryzyko przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jego zastosowanie kliniczne może wzrosnąć, obejmując to wskazanie.
Przeciwwskazania
Długotrwałe ( profilaktyczne ) schematy doustnej kolchicyny są bezwzględnie przeciwwskazane u osób z zaawansowaną niewydolnością nerek (w tym dializowanych ). Około 10–20% dawki kolchicyny jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki; nie jest usuwany przez hemodializę . W tej sytuacji klinicznej istnieje duże prawdopodobieństwo kumulatywnej toksyczności i może dojść do ciężkiej neuromiopatii . Prezentacja obejmuje postępujący początek osłabienia proksymalnego, podwyższoną kinazę kreatynową i polineuropatię czuciowo-ruchową . Toksyczność kolchicyny może ulec nasileniu podczas jednoczesnego stosowania cholesterolu .
Niekorzystne skutki
Zgony – zarówno przypadkowe, jak i celowe – były wynikiem przedawkowania kolchicyny. Typowe działania niepożądane umiarkowanych dawek mogą obejmować zaburzenia żołądkowo-jelitowe, biegunkę i neutropenię . Wysokie dawki mogą również uszkadzać szpik kostny , prowadzić do anemii i powodować wypadanie włosów. Wszystkie te działania niepożądane mogą wynikać z hamowania mitozy , co może obejmować toksyczność nerwowo-mięśniową i rabdomiolizę .
Toksyczność
Według jednego przeglądu, zatrucie kolchicyną w wyniku przedawkowania (zakres ostrych dawek od 7 do 26 mg) rozpoczyna się fazą żołądkowo-jelitową występującą 10–24 godzin po spożyciu, po której następuje dysfunkcja wielonarządowa występująca od 24 godzin do 7 dni po spożyciu, po której osoba dotknięta chorobą albo popada w niewydolność wielonarządową, albo wraca do zdrowia w ciągu kilku tygodni.
Kolchicyna może być toksyczna po połknięciu, wdychaniu lub wchłonięciu do oczu. Może powodować tymczasowe zmętnienie rogówki i wchłaniać się do organizmu, powodując ogólnoustrojową toksyczność. Objawy przedawkowania kolchicyny pojawiają się od 2 do 24 godzin po przyjęciu dawki toksycznej i obejmują pieczenie w jamie ustnej i gardle, gorączkę , wymioty , biegunkę i ból brzucha . Może to spowodować wstrząs hipowolemiczny z powodu skrajnego uszkodzenia naczyń i utraty płynów przez przewód pokarmowy , co może być śmiertelne.
Jeśli osoby dotknięte chorobą przeżyją fazę toksyczności żołądkowo-jelitowej, mogą doświadczyć niewydolności wielonarządowej i poważnej choroby. Obejmuje to uszkodzenie nerek, które powoduje małą ilość wydalanego moczu i krwawy mocz ; mała liczba białych krwinek , która może utrzymywać się przez kilka dni; niedokrwistość ; osłabienie mięśni; niewydolność wątroby ; hepatomegalia ; supresja szpiku kostnego ; trombocytopenia ; i postępujący paraliż prowadzący do potencjalnie śmiertelnej niewydolności oddechowej . Widoczne są również objawy neurologiczne, w tym drgawki , splątanie i delirium ; dzieci mogą doświadczać halucynacji . Odzyskiwanie może rozpocząć się w ciągu sześciu do ośmiu dni i zaczyna się od leukocytozy z odbicia i łysienia , gdy funkcje narządów wracają do normy.
Długotrwałe narażenie na kolchicynę może prowadzić do toksyczności, zwłaszcza szpiku kostnego , nerek i nerwów . Skutki długotrwałej toksyczności kolchicyny obejmują agranulocytozę , małopłytkowość, małą liczbę białych krwinek, niedokrwistość aplastyczną , łysienie, wysypkę , plamicę , pęcherzykowe zapalenie skóry , uszkodzenie nerek, bezmocz , neuropatię obwodową i miopatię .
Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na kolchicynę, ale w przypadku przedawkowania stosuje się leczenie podtrzymujące. Bezpośrednio po przedawkowaniu należy monitorować objawy żołądkowo-jelitowe, zaburzenia rytmu serca i depresję oddechową i może być konieczne oczyszczenie przewodu pokarmowego węglem aktywowanym lub płukanie żołądka .
Ponieważ kolchicyna jest tak toksyczna, chemicy nadal próbują zsyntetyzować pochodne cząsteczki, które zmniejszają toksyczność. Najważniejszym aspektem tych pochodnych jest to, że utrzymują nienaruszony pierścień tropolonu (pierścień z grupą metoksylową i karbonylem), aby zachować mechanistyczne właściwości cząsteczki.
Mechanizm toksyczności
W przypadku przedawkowania kolchicyna staje się toksyczna jako przedłużenie jej komórkowego mechanizmu działania poprzez wiązanie się z tubuliną. Komórki dotknięte tym zaburzeniem ulegają upośledzonemu składaniu białek ze zmniejszoną endocytozą , egzocytozą , ruchliwością komórkową i przerwaną funkcją komórek serca , czego kulminacją jest niewydolność wielonarządowa.
Epidemiologia
W Stanach Zjednoczonych rocznie odnotowuje się kilkaset przypadków zatrucia kolchicyną, z których około 10% kończy się poważnymi zachorowaniami lub śmiertelnością. Wiele z tych przypadków to celowe przedawkowanie, ale inne były przypadkowe; na przykład, jeśli lek nie był dawkowany odpowiednio do czynności nerek. Większość przypadków zatrucia kolchicyną występuje u dorosłych. Wiele z tych działań niepożądanych wynikało z zastosowania dożylnej kolchicyny.
Interakcje leków
Kolchicyna oddziałuje z transporterem glikoproteiny P i enzymem CYP3A4 biorącym udział w metabolizmie leków i toksyn. Podczas przyjmowania kolchicyny z innymi lekami hamującymi glikoproteinę P i CYP3A4, takimi jak erytromycyna lub klarytromycyna , dochodziło do śmiertelnych interakcji lekowych .
Osoby przyjmujące antybiotyki makrolidowe , ketokonazol lub cyklosporynę lub osoby z chorobami wątroby lub nerek nie powinny przyjmować kolchicyny, ponieważ te leki i stany mogą zakłócać metabolizm kolchicyny i zwiększać jej stężenie we krwi, potencjalnie zwiększając gwałtownie jej toksyczność. Objawy toksyczności obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, gorączkę, ból mięśni , niską liczbę krwinek i niewydolność narządów. Osoby z HIV/AIDS przyjmujące atazanawir , darunawir , fosamprenawir , indynawir , lopinawir , nelfinawir , rytonawir lub sakwinawir mogą doświadczyć toksyczności kolchicyny. Sok grejpfrutowy i statyny mogą również zwiększać stężenie kolchicyny.
Farmakologia
Mechanizm akcji
W dnie moczanowej stan zapalny stawów wynika z wytrącania się krążącego kwasu moczowego , przekraczającego jego rozpuszczalność we krwi i odkładania się w postaci kryształów moczanu sodu w płynie maziowym i tkankach miękkich stawów i wokół nich. Te złogi kryształów powodują zapalne zapalenie stawów, które jest inicjowane i podtrzymywane przez mechanizmy obejmujące różne mediatory prozapalne, takie jak cytokiny . Kolchicyna gromadzi się w krwinkach białych i wpływa na nie na różne sposoby – zmniejszając ruchliwość, mobilizację (zwłaszcza chemotaksję ) i adhezję.
W trakcie wstępnych badań są różne mechanizmy, dzięki którym kolchicyna może wpływać na zapalenie dny moczanowej:
- Hamuje polimeryzację mikrotubul poprzez wiązanie się z jej konstytutywnym białkiem, tubuliną
- Ponieważ dostępność tubuliny jest niezbędna do mitozy , kolchicyna może hamować mitozę
- Hamuje aktywację i migrację neutrofili do miejsc zapalenia
- Zakłóca działanie kompleksu inflamasomu występującego w neutrofilach i monocytach , które pośredniczą w aktywacji interleukiny-1β , składnika stanu zapalnego
- Hamuje wytwarzanie anionów ponadtlenkowych w odpowiedzi na kryształy moczanów
- Przerywa degranulację komórek tucznych i lizosomów
- Hamuje uwalnianie glikoprotein, które sprzyjają chemotaksji z komórek błony maziowej i neutrofili
Ogólnie wydaje się, że kolchicyna hamuje wiele mechanizmów prozapalnych, jednocześnie umożliwiając zwiększenie poziomu mediatorów przeciwzapalnych . Oprócz hamowania mitozy, kolchicyna hamuje ruchliwość i aktywność neutrofili, co prowadzi do ogólnego efektu przeciwzapalnego, który skutecznie hamuje lub zapobiega zapaleniu dny moczanowej.
Farmakokinetyka
Wydaje się, że kolchicyna jest lekiem wybiórczym obwodowo z ograniczonym wychwytem w mózgu z powodu wiązania z P-glikoproteiną .
Historia
Roślinne źródło kolchicyny, jesienny krokus ( Colchicum autumnale ), zostało opisane w egipskim tekście medycznym na temat leczenia reumatyzmu i obrzęków w Papirusie Ebersa ( około 1500 pne) . Jest toksycznym alkaloidem i metabolitem wtórnym . Ekstrakt Colchicum został po raz pierwszy opisany jako lek na dnę moczanową w De Materia Medica przez Pedaniusa Dioscoridesa w I wieku naszej ery. Zastosowanie bulwiastych bulw Colchicum do leczenia dny prawdopodobnie datuje się na około 550 rne, jako „hermodaktyl” zalecany przez Aleksandra z Tralles . Bulwy Colchicum były używane przez perskiego lekarza Avicennę i były zalecane przez Ambroise Paré w XVI wieku i pojawiły się w Farmakopei Londyńskiej z 1618 r. Stosowanie Colchicum zanikało z czasem, prawdopodobnie z powodu poważnych skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego. W 1763 Colchicum zostało odnotowane jako lek na puchlinę (obecnie zwaną obrzękiem ) wśród innych chorób. Rośliny Colchicum zostały sprowadzone do Ameryki Północnej przez Benjamina Franklina , który sam chorował na dnę moczanową iw czasie pełnienia funkcji ambasadora Stanów Zjednoczonych we Francji napisał żartobliwe brednie o tej chorobie .
Kolchicyna została po raz pierwszy wyizolowana w 1820 roku przez francuskich chemików PS Pelletiera i JB Caventou . W 1833 PL Geiger oczyścił substancję czynną, którą nazwał kolchicyną. Szybko stał się popularnym lekarstwem na dnę moczanową. Określenie struktury kolchicyny wymagało dziesięcioleci, chociaż w 1945 roku Michael Dewar wniósł ważny wkład, sugerując, że spośród trzech pierścieni cząsteczki dwa były pierścieniami siedmioczłonowymi. Jego działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne na dnę moczanową było związane z jego zdolnością do wiązania się z tubuliną.
Inicjatywa dotycząca niezatwierdzonych narkotyków w Stanach Zjednoczonych
Niezamierzoną konsekwencją programu bezpieczeństwa amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) z 2006 r., zwanego Unapproved Drugs Initiative — w ramach którego FDA dążyła do bardziej rygorystycznych testów skuteczności i bezpieczeństwa kolchicyny i innych niezatwierdzonych leków — był wzrost cen o 2000 procent za „ lekarstwo na dnę tak stare, że starożytni Grecy znali jego skutki”. W ramach Unapproved Drugs Initiative małe firmy, takie jak URL Pharma , producent leków z Filadelfii, zostały nagrodzone licencjami na testowanie leków, takich jak kolchicyna. W 2009 roku FDA dokonała przeglądu wniosku o nowy lek dla kolchicyny złożonego przez URL Pharma. URL Pharma przeprowadziła testy, uzyskała formalną zgodę FDA i uzyskała prawa do kolchicyny. Dzięki tej monopolistycznej sile ustalania cen cena kolchicyny wzrosła.
W 2012 roku największy producent leków w Azji, Takeda Pharmaceutical Co. , przejął URL Pharma za 800 milionów dolarów, w tym prawa do kolchicyny (nazwa handlowa Colcrys), uzyskując 1,2 miliarda dolarów przychodów dzięki dalszemu podniesieniu ceny.
Doustna kolchicyna była stosowana przez wiele lat jako niezatwierdzony lek bez zatwierdzonych przez FDA informacji o przepisywaniu, zaleceń dotyczących dawkowania lub ostrzeżeń o interakcjach z lekami. W dniu 30 lipca 2009 r. FDA zatwierdziła kolchicynę jako monoterapię w leczeniu trzech różnych wskazań ( rodzinna gorączka śródziemnomorska , ostre zaostrzenia dny moczanowej oraz profilaktyka zaostrzeń dny moczanowej) i udzieliła firmie URL Pharma trzyletniej umowy na wyłączność marketingową w zamian za dla URL Pharma przeprowadza 17 nowych badań i inwestuje 100 milionów dolarów w produkt, z czego 45 milionów dolarów trafiło do FDA na opłatę aplikacyjną. URL Pharma podniosła cenę z 0,09 USD za tabletkę do 4,85 USD, a FDA usunęła z rynku starszą niezatwierdzoną kolchicynę w październiku 2010 r., Zarówno w postaci doustnej, jak i dożylnej, ale zezwoliła aptekom na kupowanie starszej niezatwierdzonej kolchicyny. Kolchicyna w połączeniu z probenecydem została zatwierdzona przez FDA przed 1982 rokiem.
W dniu 29 lipca 2009 r. Kolchicyna uzyskała aprobatę FDA w Stanach Zjednoczonych jako samodzielny lek do leczenia ostrych zaostrzeń dny moczanowej i rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej. Został wcześniej zatwierdzony jako składnik zatwierdzonego przez FDA produktu złożonego na dnę moczanową. Zatwierdzenie opierało się na badaniu, w którym dwie dawki (1,2 mg i 0,6 mg) w odstępie godziny były tak samo skuteczne jak wyższe dawki w zwalczaniu ostrego zaostrzenia dny moczanowej.
Wyłączność marketingowa w Stanach Zjednoczonych
Jako lek poprzedzający FDA, kolchicyna była sprzedawana w Stanach Zjednoczonych przez wiele lat bez przeglądu przez FDA pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności. FDA dokonała przeglądu zatwierdzonej kolchicyny na zaostrzenia dny moczanowej, przyznając firmie Colcrys trzyletnią wyłączność rynkową, zakazując sprzedaży leków generycznych i podnosząc cenę leku z 0,09 USD do 4,85 USD za tabletkę.
Liczne konsensusowe wytyczne i wcześniejsze randomizowane kontrolowane badania wykazały, że kolchicyna jest skuteczna w przypadku ostrych zaostrzeń dnawego zapalenia stawów. Jednak od 2006 roku lek nie został formalnie zatwierdzony przez FDA z powodu braku rozstrzygającego randomizowanego badania kontrolnego . Za pośrednictwem inicjatywy Unapproved Drugs Initiative FDA poszukiwała bardziej rygorystycznych testów skuteczności i bezpieczeństwa kolchicyny i innych niezatwierdzonych leków. W zamian za opłacenie kosztownych testów, FDA przyznała URL Pharma trzyletnią wyłączność rynkową dla swojej marki Colcrys, zgodnie z ustawą Hatch-Waxman Act , częściowo w oparciu o badania finansowane przez URL w 2007 r., w tym badania farmakokinetyczne i randomizowane badanie kontrolne z 185 pacjentami z ostrą dną moczanową.
W kwietniu 2010 r. artykuł redakcyjny w New England Journal of Medicine stwierdził, że nagrody wynikające z tego ustawodawstwa nie są dostosowane do jakości ani wartości uzyskanych informacji, że nie zaobserwowano żadnych dowodów na znaczącą poprawę zdrowia publicznego i że byłoby tańsze dla FDA, National Institutes of Health lub dużych ubezpieczycieli, aby sami płacili za badania. Ponadto ciężar kosztów tej dotacji spoczywa przede wszystkim na pacjentach lub ich ubezpieczycielach. We wrześniu 2010 r. FDA nakazała zaprzestanie wprowadzania do obrotu niezatwierdzonej doustnej kolchicyny jednoskładnikowej.
Patenty na kolchicynę wygasają 10 lutego 2029 r.
Lek sierocy
Firma URL Pharma otrzymała również siedmioletnią wyłączność rynkową na Colcrys w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, zgodnie z ustawą o lekach sierocych . Następnie firma URL Pharma podniosła cenę za tabletkę z 0,09 USD do 4,85 USD i złożyła pozew o usunięcie innych wersji z rynku, zwiększając roczne koszty leku dla stanowych programów Medicaid w USA z 1 miliona do 50 milionów USD. Medicare poniosło również znacznie wyższe koszty, co spowodowało bezpośrednią stratę pieniędzy dla rządu. (W podobnym przypadku talidomid został zatwierdzony w 1998 r. jako lek sierocy na trąd , aw 2006 r. na szpiczaka mnogiego ).
Źródła i zastosowania
Właściwości fizyczne
Kolchicyna ma temperaturę topnienia 142-150 °C. Ma masę cząsteczkową 399,4 gramów na mol.
Struktura
Kolchicyna ma jedno stereocentrum zlokalizowane przy węglu 7. Naturalną konfiguracją tego stereocentrum jest S. Cząsteczka zawiera również jedną oś chiralności - pojedyncze wiązanie pomiędzy pierścieniami A i C. Naturalną konfiguracją tej osi jest aS. Chociaż kolchicyna ma cztery stereoizomery, jedynym występującym w przyrodzie jest konfiguracja aS,7s.
Czułość światła
Kolchicyna jest związkiem światłoczułym, dlatego należy ją przechowywać w ciemnej butelce. Pod wpływem światła kolchicyna ulega fotoizomeryzacji i przekształca się w izomery strukturalne, zwane lumikolchicyną. Po tej transformacji kolchicyna nie jest już skuteczna w mechanistycznym wiązaniu z tubuliną, więc nie jest skuteczna jako lek.
Rozporządzenie
Został sklasyfikowany jako wyjątkowo niebezpieczna substancja w Stanach Zjednoczonych zgodnie z sekcją 302 amerykańskiej ustawy o planowaniu kryzysowym i wspólnotowym prawie do wiedzy (42 USC 11002) i podlega ścisłym wymogom zgłaszania przez zakłady produkujące, przechowujące lub używać go w znacznych ilościach.
Receptury i dawkowanie
Nazwy handlowe kolchicyny to Colcrys lub Mitigare, które są wytwarzane w postaci ciemno- i jasnoniebieskiej kapsułki o dawce 0,6 mg. Kolchicyna jest również przygotowywana w postaci białej, żółtej lub fioletowej pigułki ( tabletki ) o dawce 0,6 mg.
receptę w małej dawce od 0,6 do 1,2 mg na dobę lub w dużej dawce do 4,8 mg w ciągu pierwszych 6 godzin epizodu dny moczanowej. Przy dawce doustnej 0,6 mg maksymalne stężenie we krwi występuje w ciągu jednej do dwóch godzin. W leczeniu dny moczanowej początkowe działanie kolchicyny występuje w ciągu 12 do 24 godzin, ze szczytem w ciągu 48 do 72 godzin. Ma wąskie okno terapeutyczne, wymagające monitorowania podmiotu pod kątem potencjalnej toksyczności. Kolchicyna nie jest lekiem przeciwbólowym i nie jest stosowana w leczeniu bólu w innych zaburzeniach.
Biosynteza
Według badań laboratoryjnych, biosynteza kolchicyny obejmuje aminokwasy fenyloalaninę i tyrozynę jako prekursory . Podanie radioaktywnej fenyloalaniny-2-14 C C. byzantinum , innej roślinie z rodziny Colchicaceae, spowodowało włączenie jej do kolchicyny. Jednak tropolonu kolchicyny wynikał z rozszerzenia pierścienia tyrozynowego. Eksperymenty z radioaktywnym karmieniem C. autumnale ujawniły, że kolchicyna może być syntetyzowana biosyntetycznie z (S) -jesiennej. Ten szlak biosyntezy zachodzi głównie poprzez reakcję sprzęgania fenoli z udziałem pośredniej izoandrocymbiny. Powstała cząsteczka ulega O -metylacji kierowanej przez S-adenozylometioninę. Dwa etapy utleniania, po których następuje rozszczepienie pierścienia cyklopropanu, prowadzą do powstania pierścienia tropolonu zawartego w N -formylodemekolcynie. N -formyldemekolcyna hydrolizuje następnie, tworząc cząsteczkę demekolcyny, która również przechodzi przez oksydacyjną demetylację, w wyniku której powstaje deacetylokolchicyna. Cząsteczka kolchicyny pojawia się ostatecznie po dodaniu acetylo-koenzymu A do deacetylokolchicyny.
Oczyszczenie
Kolchicyna może być oczyszczona z Colchicum autumnale (jesienny krokus) lub Gloriosa superba (lilia chwały). Stężenie kolchicyny w C. autumnale osiąga szczyt latem i waha się od 0,1% w kwiatach do 0,8% w cebulach i nasionach.
Zastosowanie botaniczne
Kolchicyna jest szeroko stosowana w hodowli roślin poprzez indukowanie poliploidalności w komórkach roślinnych w celu wytworzenia nowych lub ulepszonych odmian, szczepów i odmian uprawnych. Krem kolchicynowy stosowany do wywoływania poliploidii u roślin jest zwykle nakładany na punkt wzrostu rośliny, taki jak wierzchołek, pęd lub przyssawka. Nasiona można wstępnie namoczyć w roztworze kolchicyny przed sadzeniem. Ponieważ segregacja chromosomów jest napędzana przez mikrotubule, kolchicyna zmienia podział komórkowy poprzez hamowanie segregacji chromosomów podczas mejozy ; połowa powstałych gamet nie zawiera zatem chromosomów , podczas gdy druga połowa zawiera podwójną liczbę chromosomów (tzn. tetraploidalny zamiast diploidalnego). Chociaż byłoby to śmiertelne w większości wyższych komórek zwierzęcych, w komórkach roślinnych jest nie tylko zwykle dobrze tolerowane, ale także często skutkuje większymi, twardszymi, szybciej rosnącymi i ogólnie bardziej pożądanymi roślinami niż normalnie diploidalni rodzice. Z tego powodu ten rodzaj manipulacji genetycznych jest często stosowany w komercyjnej hodowli roślin.
Kiedy taka roślina tetraploidalna jest krzyżowana z rośliną diploidalną, potomstwo triploidalne jest zwykle bezpłodne (niezdolne do wytwarzania płodnych nasion lub zarodników ), chociaż wiele triploidów można rozmnażać wegetatywnie . Hodowcy jednorocznych roślin triploidalnych, które nie są łatwo rozmnażane wegetatywnie, nie mogą wyprodukować plonu drugiego pokolenia z nasion (jeśli takie istnieją) rośliny triploidalnej i muszą co roku kupować nasiona triploidalne od dostawcy. Wiele sterylnych roślin triploidalnych, w tym niektóre drzewa i krzewy , staje się coraz bardziej cenionych w ogrodnictwie i kształtowaniu krajobrazu , ponieważ nie stają się gatunkami inwazyjnymi i nie pozostawiają niepożądanych owoców i ściółki nasion. U niektórych gatunków triploidia wywołana kolchicyną została wykorzystana do stworzenia owoców „bez pestek”, takich jak arbuzy bez pestek ( Citrullus lanatus ). Ponieważ większość triploidów sama nie wytwarza pyłku, takie rośliny zwykle wymagają zapylenia krzyżowego z diploidalnym rodzicem, aby wywołać beznasienną produkcję owoców.
Zdolność kolchicyny do wywoływania poliploidalności można również wykorzystać do uczynienia płodnymi mieszańców, na przykład w hodowli pszenżyta (× Triticosecale ) z pszenicy ( Triticum spp.) i żyta ( Secale graine ) . Pszenica jest typowo tetraploidalna, a żyto diploidalne, a ich triploidalna hybryda jest bezpłodna; traktowanie triploidalnego pszenżyta kolchicyną daje płodne pszenżyto heksaploidalne .
Badania
COVID 19
Kolchicyna została zbadana pod kątem potencjalnych korzyści w leczeniu COVID-19 po postawieniu hipotezy na początku pandemii, że może to być odpowiedni lek. Nie znaleziono dobrych dowodów na korzyści.
Dalsza lektura
- Dowd MJ (30 kwietnia 1998). „kolchicyna” . Uniwersytet Wirginii Commonwealth. Zarchiwizowane od oryginału w dniu 10 czerwca 2010 r.
Linki zewnętrzne
- „kolchicyna” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Kolchicyna: biotoksyna” . Baza danych bezpieczeństwa i zdrowia w sytuacjach kryzysowych . 8 listopada 2017 r.
