Syntaza prostaglandynowo-endonadtlenkowa 2

„COX-2” przekierowuje tutaj. W przypadku COX2 patrz podjednostka II oksydazy cytochromu c .

Zobacz też: Cyklooksygenaza

PTGS2
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, COX-2, COX2, GRIGHS, PGG/HS, PGHS-2, PHS-2, hCox-2, syntaza endonadtlenku prostaglandyny 2 Identyfikatory
zewnętrzne
Numer WE
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Syntaza endonadtlenku prostaglandyny 2 (syntaza prostaglandyny G/H i cyklooksygenaza) ( oficjalnym symbolem HUGO jest PTGS2 ; HGNC ID, HGNC:9605 ), znana również jako cyklooksygenaza-2 lub COX-2 , jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen PTGS2 . _ U ludzi jest jedną z dwóch cyklooksygenaz . Bierze udział w konwersji kwasu arachidonowego do prostaglandyny H2 , ważnego prekursora prostacykliny , co wyraża się stanem zapalnym .

Funkcjonować

PTGS2 (COX-2), przekształca kwas arachidonowy (AA) w endonadtlenek prostaglandyny H2. PTGS są celami dla NLPZ i specyficznych inhibitorów PTGS2 (COX-2) zwanych koksybami. PTGS-2 jest homodimerem sekwencji. Każdy monomer enzymu ma peroksydazę i miejsce aktywne PTGS (COX) . Enzymy PTGS (COX) katalizują konwersję kwasu arachidonowego do prostaglandyn w dwóch etapach. Najpierw wodór jest usuwany z węgla 13 kwasu arachidonowego, a następnie dwie cząsteczki tlenu są dodawane przez PTGS2 (COX-2), dając PGG2. Drugi, PGG2 jest redukowane do PGH2 w miejscu aktywnym peroksydazy. Zsyntetyzowana PGH2 jest przekształcana w prostaglandyny ( PGD2 , PGE2 , PGF _2α ), prostacyklinę (PGI2) lub tromboksan A2 przez tkankowo specyficzne izomerazy. (Ryc. 2)

Metabolizując kwas arachidonowy głównie do PGG2, COX-2 przekształca również ten kwas tłuszczowy w niewielkie ilości racemicznej mieszaniny kwasów 15-hydroksyikozatetraenowych (tj. 15-HETE) składającej się z ~22% 15( R )-HETE i ~78% stereoizomery 15( S )-HETE , jak również niewielką ilość 11( R )-HETE. Dwa stereoizomery 15-HETE mają wewnętrzną aktywność biologiczną, ale, co być może ważniejsze, mogą być dalej metabolizowane do głównej klasy czynników, lipoksyn . Ponadto aspiryna potraktowany COX-2 metabolizuje kwas arachidonowy prawie wyłącznie do 15( R )-HETE, który to produkt może być dalej metabolizowany do epilipoksyn . Lipoksyny i epi-lipoksyny są silnymi środkami przeciwzapalnymi i mogą przyczyniać się do ogólnej aktywności dwóch COX, jak również aspiryny.

COX-2 jest naturalnie hamowany przez kalcytriol (aktywna postać witaminy D).

Mechanizm

Kwas arachidonowy związany z enzymem PTGS2 (COX-2). Polarne interakcje między kwasem arachidonowym (cyjan) a resztami Ser -530 i Tyr -385 pokazano żółtymi przerywanymi liniami. Podłoże jest stabilizowane przez oddziaływania hydrofobowe.

Mechanizm aktywacji i katalizy COX. Wodoronadtlenek utlenia hem do pochodnej żelazo-okso, która albo ulega redukcji w pierwszym etapie cyklu peroksydazy , albo utlenia tyrozynę 385 do rodnika tyrozylowego. Rodnik tyrozylowy może następnie utlenić 13-pro (S) wodór kwasu arachidonowego , aby zainicjować cykl COX.

Zarówno aktywność peroksydazy, jak i PTGS są inaktywowane podczas katalizy przez oparte na mechanizmie procesy pierwszego rzędu, co oznacza, że ​​aktywność peroksydazy PGHS-2 lub PTGS spada do zera w ciągu 1–2 minut, nawet w obecności wystarczającej ilości substratów.

Konwersję kwasu arachidonowego do PGG2 można przedstawić jako szereg rodnikowych reakcji analogicznych do samoutleniania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych . 13-pro (S) -wodór jest odrywany, a ditlen zatrzymuje pentadienylowy przy węglu 11. Rodnik 11-peroksylowy cyklizuje przy węglu 9, a rodnik skoncentrowany na węglu wytworzony przy C-8 cyklizuje przy węglu 12, tworząc endonadtlenek . Utworzony rodnik allilowy jest wychwytywany przez tlen ditlenowy przy węglu 15, tworząc rodnik 15-(S)-peroksylowy; ten rodnik jest następnie redukowany do PGG2 . Potwierdzają to następujące dowody: 1) obserwuje się znaczący kinetyczny efekt izotopowy dla abstrakcji 13-pro(S)-wodoru; 2) rodniki z atomami węgla są wychwytywane podczas katalizy ; 3) małe ilości utleniania powstają w wyniku wychwytywania tlenu przez pośredni rodnik allilowy w pozycjach 13 i 15.

Teoretycznie możliwy jest inny mechanizm, w którym 13-pro(S)-wodór jest deprotonowany , a karboanion utleniany do rodnika . Jednak utlenianie kwasu 10,10-difluoroarachidonowego do kwasu 11-(S)-hydroksyeikoza-5,8,12,14-tetraenowego nie jest zgodne z wytwarzaniem pośredniego karboanionu, ponieważ eliminowałoby fluorek z wytworzeniem sprzężonego dienu. Uważa się, że brak produktów zawierających endonadtlenek pochodzących z kwasu 10,10-difluoroarachidonowego wskazuje na znaczenie karbokationu C-10 w PGG2 synteza. Jednak mechanizm kationowy wymaga, aby tworzenie endonadtlenku następowało przed usunięciem 13-pro(S)-wodoru. Nie jest to zgodne z wynikami eksperymentów izotopowych kwasu arachidonowego .

Struktura

Jak pokazano, różne ligandy wiążą podjednostkę allosteryczną lub katalityczną. Podjednostka allosteryczna wiąże niesubstratowy, aktywujący FA (np. kwas palmitynowy). Podjednostka allosteryczna ze związanym kwasem tłuszczowym aktywuje podjednostkę katalityczną poprzez zmniejszenie Km dla AA.

PTGS2 (COX-2) występuje jako homodimer, każdy monomer o masie cząsteczkowej około 70 kDa. Struktury trzeciorzędowe i czwartorzędowe enzymów PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2) są prawie identyczne. Każda podjednostka ma trzy różne domeny strukturalne: krótką N-końcową domenę naskórkowego czynnika wzrostu ( EGF ); ugrupowanie wiążące błonę α-helikalną ; i C-końcową domenę katalityczną. Enzymy PTGS (COX, które można pomylić z „ oksydazą cytochromową ”) są monotopowymi białkami błonowymi; domena wiążąca błonę składa się z szeregu amfipatyczne helisy α z kilkoma hydrofobowymi aminokwasami wystawionymi na monowarstwę błony. PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2) to dwufunkcyjne enzymy, które przeprowadzają dwie następujące po sobie reakcje chemiczne w przestrzennie różnych, ale mechanistycznie sprzężonych miejscach aktywnych. Zarówno cyklooksygenaza , jak i miejsca aktywne peroksydazy znajdują się w domenie katalitycznej, która stanowi około 80% białka. Domena katalityczna jest homologiczna do peroksydaz ssaków, takich jak mieloperoksydaza .

Stwierdzono, że ludzki PTGS2 (COX-2) działa jako konformacyjny heterodimer zawierający monomer katalityczny (E-cat) i monomer allosteryczny (E-allo). Hem wiąże się tylko z miejscem peroksydazy E-cat, podczas gdy substraty, jak również niektóre inhibitory (np. celekoksyb ), wiążą się z miejscem COX E-cat. E-cat jest regulowany przez E-allo w sposób zależny od tego, jaki ligand jest związany z E-allo. Substratowe i niesubstratowe kwasy tłuszczowe (FA) oraz niektóre inhibitory PTGS (COX) (np. naproksen ) preferencyjnie wiążą się z miejscem PTGS (COX) E-allo. Kwas arachidonowy może wiązać się z E-cat i E-allo, ale powinowactwo AA do E-allo jest 25 razy większe niż do Ecat. Kwas palmitynowy, skuteczny stymulator huPGHS-2, wiąże tylko E-allo w ko-kryształach kwasu palmitynowego/mysiego PGHS-2. Niesubstratowe kwasy tłuszczowe mogą nasilać lub osłabiać inhibitory PTGS (COX) w zależności od kwasu tłuszczowego oraz czy inhibitor wiąże E-cat czy E-allo. Badania sugerują, że stężenie i skład puli wolnych kwasów tłuszczowych w środowisku, w którym PGHS-2 funkcjonuje w komórkach, określane również jako ton FA, jest kluczowym czynnikiem regulującym aktywność PGHS-2 i jego odpowiedź na PTGS ( inhibitory COX).

Znaczenie kliniczne

NLPZ (nieswoisty inhibitor PTGS2 (COX-2)) flurbiprofen (zielony) związany z PTGS2 (COX-2). Flurbiprofen jest stabilizowany poprzez oddziaływania hydrofobowe i polarne ( Tyr -355 i Arg -120).

PTGS2 (COX-2) nie ulega ekspresji w normalnych warunkach w większości komórek, ale podwyższone poziomy stwierdza się podczas stanu zapalnego . PTGS1 (COX-1) ulega konstytutywnej ekspresji w wielu tkankach i jest dominującą postacią w błonie śluzowej żołądka iw nerkach. Hamowanie PTGS1 (COX-1) zmniejsza podstawową produkcję cytoprotekcyjnych PGE2 i PGI2 w żołądku , co może przyczyniać się do owrzodzeń żołądka . Ponieważ PTGS2 (COX-2) jest generalnie wyrażany tylko w komórkach, w których znajdują się prostaglandyny są regulowane w górę (np. podczas stanu zapalnego), podejrzewano, że kandydaci na leki, którzy selektywnie hamują PTGS2 (COX-2), wykazują mniej skutków ubocznych ale okazało się, że znacznie zwiększa ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca i udar. Dwa różne mechanizmy mogą wyjaśniać sprzeczne skutki. Niska dawka aspiryny chroni przed atakami serca i udarami, blokując PTGS1 (COX-1) przed tworzeniem prostaglandyny zwanej tromboksanem A2. Skleja płytki razem i sprzyja krzepnięciu; hamowanie tego pomaga zapobiegać chorobom serca. Z drugiej strony, PTGS2 (COX-2) jest ważniejszym źródłem prostaglandyn, zwłaszcza prostacykliny, która znajduje się w wyściółce naczyń krwionośnych. Prostacyklina rozluźnia lub odkleja płytki krwi, a więc selektywne inhibitory COX-2 (koksyby) zwiększają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych z powodu krzepnięcia.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) hamują produkcję prostaglandyn przez PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2). NLPZ selektywnie hamujące PTGS2 (COX-2) rzadziej niż tradycyjne leki powodują niepożądane skutki żołądkowo-jelitowe , ale mogą powodować zdarzenia sercowo-naczyniowe , takie jak niewydolność serca , zawał mięśnia sercowego i udar . Badania z farmakologią i genetyką człowieka , genetycznie zmanipulowane gryzonie , a inne modele zwierzęce i badania z randomizacją wskazują, że jest to spowodowane supresją kardioprotekcyjnych prostaglandyn zależnych od PTGS2 (COX-2) , w szczególności prostacykliny .

Ekspresja PTGS2 (COX-2) jest zwiększona w wielu nowotworach. Nadekspresja PTGS2 (COX-2) wraz ze zwiększoną angiogenezą i ekspresją SLC2A1 (GLUT-1) jest istotnie związana z rakiem pęcherzyka żółciowego. Ponadto produkt PTGS2 (COX-2), PGH ₂ jest przekształcany przez syntazę prostaglandyny E2 w PGE ₂ , co z kolei może stymulować progresję nowotworu. W konsekwencji hamowanie PTGS2 (COX-2) może przynosić korzyści w zapobieganiu i leczeniu tych rodzajów raka.

Ekspresję COX-2 stwierdzono w ludzkich idiopatycznych błonach nasiatkówkowych. Blokowanie cyklooksygenaz przez lornoksykam w ostrej fazie zapalenia zmniejszało częstość tworzenia się błon o 43% w modelu dyspazy PVR io 31% w modelu konkanawaliny . Lornoksykam nie tylko normalizował ekspresję cyklooksygenaz w obu modelach PVR, ale także neutralizował zmiany w siatkówce i naczyniówce zgrubienie spowodowane wstrzyknięciem środków prozapalnych. Fakty te podkreślają znaczenie cyklooksygenaz i prostaglandyn w rozwoju PVR.

Regulacja w górę genu PTGS2 została również powiązana z wieloma etapami reprodukcji człowieka. Obecność genu stwierdza się w blaszce kosmówki , nabłonku owodni , syncytiotrofoblastach , fibroblastach kosmków, trofoblastach kosmówkowych , trofoblastach owodniowych , a także w płytce podstawnej łożyska , w komórkach doczesnych i pozakosmkowych cytotrofoblastach . Podczas procesu zapalenia błon płodowych / zapalenia dolistnego, regulacja w górę PTGS2 w owodniach a choriodecidua jest jednym z trzech ograniczonych skutków zapalenia macicy . Zwiększona ekspresja genu PTGS2 w błonach płodowych jest związana z obecnością stanu zapalnego, powodującego ekspresję genu prostaglandyny macicy oraz immunolokalizację białek szlaku prostaglandyn w komórkach trofoblastu kosmówkowego i przylegających do nich doczesnych lub choriodecidua. PTGS2 jest związany z układem zapalnym i obserwowano go w leukocytach zapalnych . Zauważono, że istnieje pozytywna korelacja z ekspresją PTGS2 w owodniach podczas porodu samoistnego i odkryto, że ma zwiększoną ekspresję wraz z wiekiem ciążowym po wystąpieniu porodu bez zmian w owodniach i choriodecidua podczas porodu przedwczesnego lub donoszonego. Dodatkowo oksytocyna stymuluje ekspresję PTGS2 w komórkach mięśniówki macicy .

Wykazano, że nosiciele zmutowanego allelu PTGS2 5939C w populacji chińskiej Han są bardziej narażeni na raka żołądka . Ponadto stwierdzono związek między Helicobacter pylori a obecnością allelu 5939C.

Interakcje

Wykazano, że PTGS2 oddziałuje z kaweoliną 1 .

Historia

PTGS2 (COX-2) został odkryty w 1991 roku przez laboratorium Daniela Simmonsa na Uniwersytecie Brighama Younga.

Zobacz też

• Kwas arachidonowy
• Cyklooksygenaza
• Cyklooksygenaza 1
• NLPZ
• Odkrycie i rozwój selektywnych inhibitorów COX-2
• Selektywny inhibitor COX-2

Dalsza lektura

•    Richards JA, Petrel TA, Brueggemeier RW (luty 2002). „Szlaki sygnałowe regulujące aromatazę i cyklooksygenazy w normalnych i złośliwych komórkach piersi”. J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 80 (2): 203–12. doi : 10.1016/S0960-0760(01)00187-X . PMID 11897504 . S2CID 12728545 .
•    Wu T, Wu H, Wang J, Wang J (2011). „Ekspresja i lokalizacja komórkowa cyklooksygenaz i syntaz prostaglandyny E w krwotocznym mózgu” . J Zapalenie nerwów . 8:22 . doi : 10.1186/1742-2094-8-22 . PMC 3062590 . PMID 21385433 .
•   Koki AT, Khan NK, Woerner BM, Seibert K, Harmon JL, Dannenberg AJ, Soslow RA, Masferrer JL (styczeń 2002). „Charakterystyka cyklooksygenazy-2 (COX-2) podczas powstawania nowotworów w ludzkich nowotworach nabłonkowych: dowody na potencjalną użyteczność kliniczną inhibitorów COX-2 w nowotworach nabłonkowych”. prostaglandyny Leukot. Esencja. Kwasy tłuszczowe . 66 (1): 13–8. doi : 10.1054/plef.2001.0335 . PMID 12051953 .
•    Saukkonen K, Rintahaka J, Sivula A, Buskens CJ, Van Rees BP, Rio MC, Haglund C, Van Lanschot JJ, Offerhaus GJ, Ristimaki A (październik 2003). „Cyklooksygenaza-2 i rakotwórczość żołądka”. APMIS . 111 (10): 915–25. doi : 10.1034/j.1600-0463.2003.1111001.x . PMID 14616542 . S2CID 23257867 .
•    Sinicrope FA, Gill S (2004). „Rola cyklooksygenazy-2 w raku jelita grubego”. Przerzuty raka Rev. 23 (1–2): 63–75. doi : 10.1023/A:1025863029529 . PMID 15000150 . S2CID 21521040 .
•   Jain S, Khuri FR, Shin DM (2004). „Profilaktyka raka głowy i szyi: stan obecny i perspektywy na przyszłość”. Curr Probl Rak . 28 (5): 265–86. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
•   Saba N, Jain S, Khuri F (2004). „Chemoprewencja w raku płuc”. Curr Probl Rak . 28 (5): 287–306. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.005 . PMID 15375805 .
•   Cardillo I, Spugnini EP, Verdina A, Galati R, Citro G, Baldi A (październik 2005). „Cox i międzybłoniak: przegląd”. Histol. Histopatol . 20 (4): 1267–74. PMID 16136507 .
•   Brueggemeier RW, Díaz-Cruz ES (marzec 2006). „Związek między aromatazą i cyklooksygenazami w raku piersi: potencjał nowych podejść terapeutycznych”. Endokrynol Minerva . 31 (1): 13–26. PMID 16498361 .
•    Fujimura T, Ohta T, Oyama K, Miyashita T, Miwa K (marzec 2006). „Rola cyklooksygenazy-2 w karcynogenezie nowotworów przewodu pokarmowego: przegląd i sprawozdanie z osobistych doświadczeń” . Świat J. Gastroenterol . 12 (9): 1336–45. doi : 10.3748/wjg.v12.i9.1336 . PMC 4124307 . PMID 16552798 .
•   Bingham S, Beswick PJ, Blum DE, Gray NM, Chessell IP (październik 2006). „Rola szlaku cylooksygenazy w nocycepcji i bólu”. Semin. komórka Dev. Biol . 17 (5): 544–54. doi : 10.1016/j.semcdb.2006.09.001 . PMID 17071117 .
•    Minhetti L, Pocchiari M (2007). „Cyklooksygenaza-2, prostaglandyna E2 i aktywacja mikrogleju w chorobach prionowych”. Cyklooksygenaza-2, prostaglandyna E2 i aktywacja mikrogleju w chorobach prionowych . Int. Wielebny Neurobiol . Międzynarodowy Przegląd Neurobiologii. Tom. 82. s. 265–75. doi : 10.1016/S0074-7742(07)82014-9 . ISBN 9780123739896 . PMID 17678966 .

Linki zewnętrzne

• Nextbio zarchiwizowane 2019-10-18 w Wayback Machine
• Wyjaśnienie NLPZ i ryzyka sercowo-naczyniowego, według badań przeprowadzonych przez Perelman School of Medicine
•   Wolfe MM (grudzień 2004). „Rofekoksyb, Merck i FDA”. N. angielski J. Med . 351 (27): 2875–8, odpowiedź autora 2875–8. doi : 10.1056/NEJM200412303512719 . PMID 15625749 .