Receptor prostaglandyny DP 1

Identyfikatory
PTGDR
, AS1, ASRT1, DP, DP1, PTGDR1, receptor prostaglandyny D2 (DP), receptor prostaglandyny D2
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

1 D2 (DP1 ) , prostaglandyny receptor sprzężony z białkiem G, kodowany przez gen PTGDR1 (określany również jako PTGDR ), jest przede wszystkim receptorem dla prostaglandyny D2 ( PGD2 ) . Receptor jest członkiem receptorów prostaglandyn należących do podrodziny A14 receptorów podobnych do rodopsyny. Aktywacja DP1 przez PGD2 lub inne pokrewne ligandy receptora wiąże się z różnymi reakcjami fizjologicznymi i patologicznymi w modelach zwierzęcych.

Gen

Gen PTGDR1 znajduje się na chromosomie 14 w pozycji q22.1 (tj. 14q22.1), locus chromosomalnym związanym z astmą i innymi zaburzeniami alergicznymi. PTGDR1 , który składa się z 4 intronów i 5 egzonów , koduje białko ~44 kilodaltonów , ale także wiele alternatywnych wariantów transkryptów składanych ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5729 ).

Wyrażenie

DP1 ulega ekspresji przede wszystkim w komórkach biorących udział w reakcjach alergicznych i zapalnych, tj. komórkach tucznych , bazofilach i eozynofilach u ludzi i gryzoni , komórkach Th2 i komórkach dendrytycznych oraz w komórkach biorących udział w tych reakcjach, tj. komórkach nabłonka dróg oddechowych człowieka i/lub gryzoni , śródbłonek naczyniowy , wydzielające śluz komórki kubkowe w błonie śluzowej nosa i okrężnicy oraz komórki gruczołów surowiczych nosa. Białko DP1 ulega ekspresji w mysim łożysku i jądrach oraz mRNA wykryto również w oponach mózgu myszy w wielu doniesieniach i pojedynczych raportach w oponach mózgowych szczura, jak również we wzgórzu myszy , hipokampie , móżdżku , pniu mózgu i siatkówce.

Ligandy

Ligandy aktywujące

PGD2 wiąże się i aktywuje DP1 w stężeniach w zakresie od 0,5 do 1 nanomola . Względne siły wiązania i aktywacji DP1 dla następujących prostanoidów są następujące: PGD2>> PGE2 > Prostaglandyna F2alfa > PGI2 = tromboksan A2 , przy czym PGD2 jest ponad 100-krotnie silniejszy niż PGE2 w wiązaniu i stymulowaniu DP1. ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). PDJ2, Δ12-PDJ2 i 15-dezoksy-Δ12,14-PGJ2, które tworzą się szybko in vitro i in vivo jako nieenzymatyczne przegrupowania PGD2 (patrz prostaglandyny cyklopentenonowe ), również wiążą się i aktywują DP1, przy czym PDJ2 robi to prawie tak skutecznie jak PDG2, a dwie ostatnie PGJ robią to 100-krotnie i 300-krotnie słabiej niż PDG2. Zsyntetyzowano inne związki, np. L-644,698, BW 245C, BW A868C i ZK 110841, które okazały się być mniej więcej tak samo silne jak PGD2 w wiązaniu i stymulowaniu DP1, i wykorzystano je do badania funkcji tego receptora. Lek Treprostinil jest ligandem o wysokim powinowactwie i silnym aktywatorem nie tylko DP1, ale także dwóch innych receptorów prostanoidowych, EP2 i IP .

Ligandy hamujące

Asapiprant (S-555739) i Laropiprant są selektywnymi antagonistami receptora DP1, podczas gdy Vidupiprant jest antagonistą receptora zarówno dla DP1, jak i DP2.

Mechanizmy aktywacji komórek

Spośród 8 ludzkich receptorów prostanoidowych, DP1, wraz z IP , EP2 i EP4 , są klasyfikowane jako zwiotczające receptory prostanoidowe; każdy, w tym DP1, jest receptorem sprzężonym z białkiem G , który działa poprzez aktywację białek GS , co z kolei podnosi poziomy cAMP w komórkach , mobilizując w ten sposób szlaki sygnalizacji komórkowej aktywowane cyklicznym monofosforanem adenozyny , które regulują funkcje komórek. Aktywacja DP1 powoduje również mobilizację wapnia w komórkach HEK293 transfekowane tym receptorem. Czyni to za pomocą mechanizmu niezależnego od trifosforanu inozytolu ; Aktywowany ligandem DP1 mobilizuje również kinazę receptora sprzężoną z białkiem G 2 (GRK2, znaną również jako kinaza receptora β-adrenergicznego 2 [BARK1]) i arestynę 2 (znaną również jako arestyna beta 1 [ARRB1]). Czynniki te działają w celu odłączenia DP1 od jego białek G i internalizacji w procesie, który ogranicza czas życia aktywacji komórek DP1 w procesie zwanym odczulaniem homologicznym . Aktywacja kinazy białkowej Cs podobnie powoduje odłączenie DP1 od białek G i internalizację, chociaż w badaniach modelowych nie wykazano, że DP1 powoduje aktywację PKC (patrz Kinaza białkowa C#Function ).

Zajęcia

Alergia

Badania tkankowe

Badania na tkankach i komórkach myszy oraz ludzi wykazały, że stymulacja DP1 ma liczne działania proalergiczne. aktywacja DP1 blokuje wytwarzanie interleukiny 12 przez komórki dendrytyczne ; powoduje to zniekształcenie rozwoju naiwnych limfocytów T w kierunku komórek pomocniczych Th-2, a nie Th-1, a tym samym sprzyja raczej alergicznym niż niealergicznym odpowiedziom zapalnym (patrz model komórek pomocniczych T nr Th1/Th2 dla pomocniczych komórek T i pomocniczych komórek T nr do modelu Th1/Th2 Aktywacja DH1 sprzyja również reakcjom alergicznym poprzez tłumienie funkcji komórek NK , przedłużając przeżycie eozynofilów i stymulując dojrzewanie komórek tucznych skóry .

Badania na zwierzętach

Badania eksperymentalnie wywołanych reakcji alergicznych u zwierząt dodatkowo wskazują na DP1 w alergii. Nokaut genu DP1 i/lub hamowanie DP1 przez antagonistów receptora znacznie zmniejsza stan zapalny dróg oddechowych, niedrożność, nadwrażliwość oraz proalergiczną produkcję cytokin i chemokin w mysim modelu astmy wywołanej albuminą jaja kurzego, jak również objawy alergiczne w modelu alergicznego zapalenia spojówek u świnki morskiej nieżyt nosa i astmy. Podanie PGD2 na skórę szczurów lub do oczu królików powoduje miejscowe objawy alergii. Uważa się, że odpowiedzi te są pośredniczone przez aktywację DP1, ale jeszcze tego nie udowodniono. Jednak w przeciwieństwie do tych wyników, aktywacja DP1 przez dotchawicze podanie selektywnego aktywatora DP1 aktywowała DP1 na komórkach dendrytycznych w celu stłumienia alergicznego zapalenia dróg oddechowych poprzez zwiększenie liczby limfocytów T regulatorowych Foxp3+ CD4 + . Ponadto aktywacja DP1 zmniejsza eozynofilię w zapaleniu alergicznym i blokuje prezentującą antygen komórkę Langerhansa funkcjonować u myszy. Wyniki te sugerują, że DP1 może promować lub tłumić reakcje alergiczne w zależności od testowanego modelu zwierzęcego i być może rodzaju badanej reakcji alergicznej.

Badania na ludziach

Prowokacja wziewna alergenu u ludzi powoduje wzrost poziomu PGD2 w ich płynach popłuczynowych oskrzelowo-pęcherzykowych . Ponadto podawanie PGD2 do nosa lub skóry ochotników wywołuje miejscowe objawy alergii, a wdychanie PGD2 astmatykom powoduje zwężenie dróg oddechowych, jak również nasilenie reakcji zwężenia dróg oddechowych. W reakcjach tych, podobnie jak w badaniach na zwierzętach, może pośredniczyć DP1.

Ośrodkowy układ nerwowy

PGD2 jest najczęściej występującym prostanoidem w mózgach ludzi i innych ssaków, a receptory DP1 znajdują się na komórkach beleczkowatych pajęczynówki w podstawnym przodomózgowiu myszy. Szlak PGD2-DP1 bierze udział w regulacji snu bez szybkich ruchów gałek ocznych u gryzoni: wlew PGD2 do komory bocznej myszy lub mózgu szczurów indukuje zwiększenie ilości snu bez szybkich ruchów gałek ocznych u dzikich typu (WT), ale nie zwierzęta z niedoborem DP1. Ta indukcja snu wydaje się obejmować zależną od DP1 stymulację adenozyny , a następnie symulację receptora adenozyny A2A przez adenozynę. U ludzi donoszono o genetycznym wariancie ADA związanym ze zmniejszonym metabolizmem adenozyny do inozyny w głębokim śnie i SWA podczas snu. Badania te sugerują, że DP1 odgrywa podobną rolę we śnie ludzi.

Nadciśnienie płucne

Tętnicze nadciśnienie płucne, grupa Who 1 (patrz Nadciśnienie płucne#Przyczyny ), u ludzi często leczonych specyficznymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne tętnicy płucnej, które zwiększają przeżycie, takimi jak mimetyki prostacykliny I2 (PGI2), w tym treprostinil , epoprostanol, iloprost i beraprost . Ostatnie badania wykazały, że DP1 oraz białko receptora PGI2 ulegają ekspresji w ludzkich tętnicach i żyłach płucnych; że treprostinil, ale nie iloprost, powodował rozluźnienie żył płucnych częściowo poprzez działanie poprzez DP1 w nasłonecznionych ludzkich preparatach naczyniowych płuc; oraz że wpływ treprostinilu na DP1 w ludzkich żyłach płucnych może przyczynić się do jego skuteczności terapeutycznej w pierwotnym nadciśnieniu płucnym.

Reprodukcja

Badania na myszach płci męskiej wskazują, że aktywacja DP1 indukuje translokację SOX9 do jądra, sygnalizując w ten sposób dojrzewanie komórek Sertoliego i gonad embrionalnych . Zakłócenie tego obwodu aktywowanego przez DP1 prowadzi do zaburzeń dojrzewania męskich narządów rozrodczych, takich jak wnętrostwo (tj. niemożność zejścia jąder do moszny) u myszy i, jak sugeruje się, może również wystąpić u ludzi.

Badania genomiki

genomiki człowieka powiązały warianty polimorfizmu pojedynczego nukleotydu ze zwiększoną częstością występowania chorób alergicznych. Badania przeprowadzone w dwóch różnych populacjach potwierdziły związek między wariantami -549T>C, -441C>T i -197T>C, a badanie w pojedynczej populacji wykazało związek wariantu -613C>T ze zwiększoną częstością występowania polipowatości nosa, astmy i /lub nadwrażliwość na aspirynę ; warianty -197T>C i -613 C>T były również związane ze zwiększoną częstością występowania reakcji alergicznych na pyłki i roztocza. Jedno badanie populacyjne wiązało wariant -731A>C, a badania w dwóch różnych populacjach wiązały wariant 6651C>T ze zwiększoną częstością występowania astmy i/lub nadreaktywności oskrzeli. Wewnętrzne warianty rs17831675, rs17831682 i rs58004654 (obecnie określane jako rs7709505) były związane ze zwiększoną częstością występowania astmy w badaniach pojedynczej populacji. Metaanaliza -549 C/T, -441 C/T i -197 C/T wykazała, że ​​z tych trzech wariantów tylko -549 C/T nadawało podatność na astmę u Europejczyków i że ta podatność była ograniczona do dorosłych.

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Prostaglandin_DP1_receptor&oldid=1142729634 ”