Acetylocholina
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | ACh |
| Kod ATC | |
| Dane fizjologiczne | |
| Tkanki źródłowe | neurony ruchowe , przywspółczulny układ nerwowy , mózg |
| Tkanki docelowe | mięśnie szkieletowe , mózg, wiele innych narządów |
| Receptory | nikotynowy , muskarynowy |
| Agoniści | nikotyna , muskaryna , inhibitory cholinoesterazy |
| Antagoniści | tubokuraryna , atropina |
| Prekursor | cholina , acetylo-CoA |
| Biosynteza | acetylotransferaza choliny |
| Metabolizm | acetylocholinoesteraza |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Numer E | E1001(i) (dodatkowe chemikalia) |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.000.118 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C7H16NO2 _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 146,210 g·mol -1 |
Acetylocholina ( ACh ) to organiczna substancja chemiczna , która działa w mózgu i ciele wielu rodzajów zwierząt (w tym ludzi) jako neuroprzekaźnik . Jego nazwa pochodzi od budowy chemicznej: jest estrem kwasu octowego i choliny . Części ciała, które używają acetylocholiny lub na które ma ona wpływ, są określane jako cholinergiczne . Substancje, które zwiększają lub zmniejszają ogólną aktywność układu cholinergicznego, nazywane są cholinergikami i antycholinergikami .
Acetylocholina jest neuroprzekaźnikiem używanym w połączeniach nerwowo-mięśniowych — innymi słowy, jest substancją chemiczną uwalnianą przez neurony ruchowe układu nerwowego w celu aktywacji mięśni. Ta właściwość oznacza, że leki wpływające na układy cholinergiczne mogą mieć bardzo niebezpieczne skutki, od paraliżu po drgawki. Acetylocholina jest również neuroprzekaźnikiem w autonomicznym układzie nerwowym , zarówno jako wewnętrzny przekaźnik dla współczulnego układu nerwowego, jak i jako produkt końcowy uwalniany przez przywspółczulny układ nerwowy . Acetylocholina jest głównym neuroprzekaźnikiem przywspółczulnego układu nerwowego.
W mózgu acetylocholina działa jako neuroprzekaźnik i neuromodulator . Mózg zawiera wiele obszarów cholinergicznych, z których każdy ma inne funkcje; takie jak odgrywanie ważnej roli w pobudzeniu, uwadze, pamięci i motywacji.
Acetylocholina została również znaleziona w komórkach pochodzenia innego niż nerwowe, a także w drobnoustrojach. Ostatnio enzymy związane z jego syntezą, degradacją i wychwytem komórkowym zostały prześledzone od wczesnych początków jednokomórkowych eukariotów. Patogen protisty Acanthamoeba spp. wykazali dowody na obecność ACh, która dostarcza sygnały wzrostu i proliferacji przez zlokalizowany w błonie homolog receptora muskarynowego M1.
Częściowo ze względu na swoją funkcję aktywującą mięśnie, ale także ze względu na swoje funkcje w autonomicznym układzie nerwowym i mózgu, wiele ważnych leków wywiera swoje działanie poprzez zmianę przekaźnictwa cholinergicznego. Liczne jady i toksyny wytwarzane przez rośliny, zwierzęta i bakterie, a także chemiczne czynniki nerwowe , takie jak Sarin , powodują szkody poprzez inaktywację lub hiperaktywację mięśni poprzez ich wpływ na połączenie nerwowo-mięśniowe. Leki działające na muskarynowe receptory acetylocholiny , takie jak atropina , mogą być trujące w dużych ilościach, ale w mniejszych dawkach są powszechnie stosowane w leczeniu niektórych chorób serca i problemów z oczami. Skopolamina lub difenhydramina , które działają głównie na receptory muskarynowe w mózgu, mogą powodować delirium , halucynacje i amnezję . Uzależniające właściwości nikotyny wynikają z jej wpływu na nikotynowe receptory acetylocholiny w mózgu.
Chemia
Acetylocholina to cząsteczka choliny , która została acetylowana na atomie tlenu . Ze względu na naładowaną amonową acetylocholina nie przenika przez błony lipidowe. Z tego powodu cząsteczka wprowadzona z zewnątrz pozostaje w przestrzeni pozakomórkowej i obecnie uważa się, że cząsteczka nie przechodzi przez barierę krew-mózg.
Biochemia
Acetylocholina jest syntetyzowana w niektórych neuronach przez enzym acetylotransferazę choliny ze związków choliny i acetylo-CoA . Neurony cholinergiczne są zdolne do wytwarzania ACh. Przykładem centralnego obszaru cholinergicznego jest jądro podstawne Meynerta w podstawnej części przodomózgowia. Enzym acetylocholinoesteraza przekształca acetylocholinę w nieaktywne metabolity cholinę i octan . Enzym ten występuje obficie w szczelinie synaptycznej, a jego rola w szybkim usuwaniu wolnej acetylocholiny z synapsy jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania mięśni. Niektóre neurotoksyny działają poprzez hamowanie acetylocholinoesterazy, co prowadzi do nadmiaru acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym , powodując paraliż mięśni potrzebnych do oddychania i zatrzymanie bicia serca.
Funkcje
Acetylocholina działa zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), jak i obwodowym układzie nerwowym (PNS). W OUN projekcje cholinergiczne od podstawy przodomózgowia do kory mózgowej i hipokampu wspierają funkcje poznawcze tych obszarów docelowych. W PNS acetylocholina aktywuje mięśnie i jest głównym neuroprzekaźnikiem w autonomicznym układzie nerwowym.
Efekty komórkowe
Podobnie jak wiele innych substancji biologicznie czynnych, acetylocholina wywiera swoje działanie poprzez wiązanie i aktywację receptorów znajdujących się na powierzchni komórek. Istnieją dwie główne klasy receptorów acetylocholiny, nikotynowe i muskarynowe . Ich nazwy pochodzą od substancji chemicznych, które mogą selektywnie aktywować każdy typ receptora bez aktywowania drugiego: muskaryna jest związkiem występującym w grzybie Amanita muscaria ; nikotyna znajduje się w tytoniu.
Nikotynowe receptory acetylocholiny to kanały jonowe bramkowane ligandem, przepuszczalne dla jonów sodu , potasu i wapnia . Innymi słowy, są to kanały jonowe osadzone w błonach komórkowych, zdolne do przełączania się ze stanu zamkniętego do otwartego, gdy wiąże się z nimi acetylocholina; w stanie otwartym przepuszczają jony. Receptory nikotynowe występują w dwóch głównych typach, znanych jako typ mięśniowy i typ neuronalny. Typ mięśniowy może być selektywnie blokowany przez kurarę , typ neuronalny przez heksametonium . Główną lokalizacją receptorów typu mięśniowego są komórki mięśniowe, jak opisano bardziej szczegółowo poniżej. Receptory typu neuronalnego znajdują się w zwojach autonomicznych (zarówno współczulnych, jak i przywspółczulnych) oraz w ośrodkowym układzie nerwowym.
Receptory muskarynowe acetylocholiny mają bardziej złożony mechanizm i wpływają na komórki docelowe w dłuższym okresie czasu. U ssaków zidentyfikowano pięć podtypów receptorów muskarynowych, oznaczonych od M1 do M5. Wszystkie z nich działają jako receptory sprzężone z białkiem G , co oznacza, że wywierają swoje działanie za pośrednictwem drugiego systemu przekaźnikowego . Podtypy M1, M3 i M5 są z Gq ; zwiększają wewnątrzkomórkowe poziomy IP3 aktywację i wapnia poprzez fosfolipazy C. Ich wpływ na komórki docelowe jest zwykle pobudzający. Podtypy M2 i M4 są z Gi / Go ; zmniejszają wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP poprzez hamowanie cyklazy adenylanowej . Ich wpływ na komórki docelowe jest zwykle hamujący. Receptory muskarynowe acetylocholiny znajdują się zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak iw obwodowym układzie nerwowym serca, płuc, górnego odcinka przewodu pokarmowego i gruczołów potowych.
Złącze nerwowo-mięśniowe
Acetylocholina jest substancją używaną przez układ nerwowy do aktywacji mięśni szkieletowych , rodzaju mięśni poprzecznie prążkowanych. Są to mięśnie wykorzystywane do wszystkich rodzajów ruchów dobrowolnych, w przeciwieństwie do mięśni gładkich , które biorą udział w szeregu czynności mimowolnych, takich jak przemieszczanie pokarmu przez przewód pokarmowy i zwężanie naczyń krwionośnych. Mięśnie szkieletowe są bezpośrednio kontrolowane przez neurony ruchowe zlokalizowane w rdzeniu kręgowym lub, w kilku przypadkach, w pniu mózgu . Te neurony ruchowe wysyłają swoje aksony przez nerwy ruchowe , z których wyłaniają się, by połączyć się z włóknami mięśniowymi w specjalnym typie synaps zwanym złączem nerwowo-mięśniowym .
Kiedy neuron ruchowy generuje potencjał czynnościowy , przemieszcza się szybko wzdłuż nerwu, aż dotrze do złącza nerwowo-mięśniowego, gdzie inicjuje proces elektrochemiczny, który powoduje uwolnienie acetylocholiny do przestrzeni między końcówką presynaptyczną a włóknem mięśniowym. Cząsteczki acetylocholiny wiążą się następnie z nikotynowymi receptorami kanałów jonowych na błonie komórki mięśniowej, powodując otwarcie kanałów jonowych. Jony sodu wpływają następnie do komórki mięśniowej, inicjując sekwencję kroków, które ostatecznie powodują skurcz mięśni .
Czynniki, które zmniejszają uwalnianie acetylocholiny (i tym samym wpływają na kanały wapniowe typu P ):
- Antybiotyki ( klindamycyna , polimyksyna )
- Magnez: antagonizuje kanały wapniowe typu P
- Hipokalcemia
- Leki przeciwdrgawkowe
- Leki moczopędne ( furosemid )
- Zespół Eatona-Lamberta : hamuje kanały wapniowe typu P
- Myasthenia gravis
- Toksyna botulinowa : hamuje białka SNARE
Blokery kanałów wapniowych (nifedypina, diltiazem) nie wpływają na kanały P. Leki te wpływają na kanały wapniowe typu L.
Autonomiczny układ nerwowy
Autonomiczny układ nerwowy kontroluje szeroki zakres mimowolnych i nieświadomych funkcji organizmu. Jego główne gałęzie to współczulny układ nerwowy i przywspółczulny układ nerwowy . Mówiąc najogólniej, funkcją współczulnego układu nerwowego jest mobilizacja organizmu do działania; wyrażeniem często przywoływanym w celu opisania tego jest walka lub ucieczka . Funkcją przywspółczulnego układu nerwowego jest wprowadzenie organizmu w stan sprzyjający wypoczynkowi, regeneracji, trawieniu i reprodukcji; wyrażenie często przywoływane w celu opisania tego to „odpoczynek i trawienie” lub „karmić i rozmnażać”. Oba te wyżej wymienione systemy wykorzystują acetylocholinę, ale na różne sposoby.
Na schematycznym poziomie współczulny i przywspółczulny układ nerwowy są zorganizowane zasadniczo w ten sam sposób: neurony przedzwojowe w ośrodkowym układzie nerwowym wysyłają projekcje do neuronów zlokalizowanych w zwojach autonomicznych, które wysyłają projekcje wyjściowe do praktycznie każdej tkanki ciała. W obu gałęziach połączenia wewnętrzne, projekcje z ośrodkowego układu nerwowego do zwojów autonomicznych, wykorzystują acetylocholinę jako neuroprzekaźnik do unerwienia (lub pobudzenia) neuronów zwojów. W przywspółczulnym układzie nerwowym połączenia wyjściowe, projekcje z neuronów zwojowych do tkanek, które nie należą do układu nerwowego, również uwalniają acetylocholinę, ale działają na receptory muskarynowe. We współczulnym układzie nerwowym połączenia wyjściowe uwalniają głównie noradrenalinę , chociaż acetylocholina jest uwalniana w kilku punktach, takich jak unerwienie sudomotoryczne gruczołów potowych.
Bezpośrednie skutki naczyniowe
Acetylocholina w surowicy wywiera bezpośredni wpływ na napięcie naczyń poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi obecnymi na śródbłonku naczyń . Komórki te reagują zwiększoną produkcją tlenku azotu , który sygnalizuje rozluźnienie otaczających mięśni gładkich, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych .
Ośrodkowy układ nerwowy
W ośrodkowym układzie nerwowym ACh ma różnorodny wpływ na plastyczność, pobudzenie i nagrodę . ACh odgrywa ważną rolę we wzmacnianiu czujności po przebudzeniu, w utrzymywaniu uwagi oraz w uczeniu się i zapamiętywaniu.
Wykazano, że uszkodzenie układu cholinergicznego (wytwarzającego acetylocholinę) w mózgu jest związane z deficytami pamięci związanymi z chorobą Alzheimera . Wykazano również, że ACh promuje REM .
W pniu mózgu acetylocholina pochodzi z jądra szypułkowo-mostowego i bocznego jądra nakrywkowego, zwanych zbiorczo obszarem nakrywki mezo mostu lub kompleksu mostowo-mostowego. W podstawnej przodomózgowiu wywodzi się z jądra podstawnego Meynerta i jądra przegrody przyśrodkowej :
- Zespół mostkowo-sencefaloegmentalny działa głównie na receptory M1 w pniu mózgu , jądrach głębokich móżdżku , jądrach mostu , locus coeruleus , jądrze szwu , jądrze siatkowatym bocznym i oliwce dolnej . Projektuje również do wzgórza , pokrywy , zwojów podstawy i przodomózgowia .
- Jądro podstawne Meynerta działa głównie na receptory M1 w korze nowej .
- Jądro przegrody przyśrodkowej działa głównie na receptory M1 w hipokampie i częściach kory mózgowej .
Ponadto ACh działa jako ważny przekaźnik wewnętrzny w prążkowiu , które jest częścią zwojów podstawy . Jest uwalniany przez interneurony cholinergiczne . U ludzi, naczelnych innych niż ludzie i gryzoni te interneurony reagują na istotne bodźce środowiskowe odpowiedziami, które są czasowo dopasowane do odpowiedzi neuronów dopaminergicznych istoty czarnej .
Pamięć
Acetylocholina jest zaangażowana w uczenie się i pamięć na kilka sposobów. Lek antycholinergiczny, skopolamina , upośledza przyswajanie nowych informacji u ludzi i zwierząt. U zwierząt zakłócenie dopływu acetylocholiny do kory nowej upośledza uczenie się prostych zadań rozróżniania, porównywalnych z nabywaniem faktycznych informacji, a zakłócenie dopływu acetylocholiny do hipokampa i sąsiednich obszarów korowych powoduje zapominanie, porównywalne z amnezją następczą u ludzi .
Choroby i zaburzenia
Myasthenia gravis
Choroba myasthenia gravis , charakteryzująca się osłabieniem i zmęczeniem mięśni, pojawia się, gdy organizm niewłaściwie wytwarza przeciwciała przeciwko receptorom nikotynowym acetylocholiny, a tym samym hamuje prawidłowe przekazywanie sygnału acetylocholiny. Z biegiem czasu płyta końcowa silnika ulega zniszczeniu. Leki kompetycyjnie hamujące acetylocholinoesterazę (np. neostygmina, fizostygmina lub przede wszystkim pirydostygmina) są skuteczne w leczeniu objawów tego zaburzenia. Pozwalają endogennie uwolnionej acetylocholinie na więcej czasu na interakcję z odpowiednim receptorem, zanim zostaną zdezaktywowane przez acetylocholinoesterazę w szczelinie synaptycznej (przestrzeń między nerwem a mięśniem).
Farmakologia
Blokowanie, utrudnianie lub naśladowanie działania acetylocholiny ma wiele zastosowań w medycynie. Leki działające na układ acetylocholiny są albo agonistami receptorów, stymulując ten układ, albo antagonistami, hamując go. Agoniści i antagoniści receptora acetylocholiny mogą oddziaływać bezpośrednio na receptory lub wywierać wpływ pośredni, np. poprzez wpływ na enzym acetylocholinoesterazę , który rozkłada ligand receptora. Agoniści zwiększają poziom aktywacji receptora; antagoniści go zmniejszają.
Sama acetylocholina nie ma wartości terapeutycznej jako lek do podawania dożylnego ze względu na jej wieloaspektowe działanie (nieselektywne) i szybką inaktywację przez cholinoesterazę. Jednak w postaci kropli do oczu powoduje zwężenie źrenicy podczas operacji usunięcia zaćmy, co ułatwia szybką rekonwalescencję pooperacyjną.
Receptory nikotynowe
Nikotyna wiąże się i aktywuje nikotynowe receptory acetylocholiny , naśladując działanie acetylocholiny na te receptory. ACh otwiera kanał Na + po związaniu, tak że Na + wpływa do komórki. Powoduje to depolaryzację i skutkuje pobudzającym potencjałem postsynaptycznym. Zatem ACh pobudza mięśnie szkieletowe; reakcja elektryczna jest szybka i krótkotrwała. Kurary to trucizny strzał, które działają na receptory nikotynowe i zostały wykorzystane do opracowania klinicznie użytecznych terapii.
Receptory muskarynowe
Receptory muskarynowe tworzą kompleksy receptorów sprzężonych z białkiem G w błonach komórkowych neuronów i innych komórek . Atropina jest nieselektywnym konkurencyjnym antagonistą acetylocholiny w receptorach muskarynowych.
Inhibitory cholinesterazy
Wielu agonistów receptora ACh działa pośrednio poprzez hamowanie enzymu acetylocholinoesterazy . Wynikająca z tego akumulacja acetylocholiny powoduje ciągłą stymulację mięśni, gruczołów i ośrodkowego układu nerwowego, co może prowadzić do śmiertelnych drgawek, jeśli dawka jest wysoka.
Są przykładami inhibitorów enzymów i zwiększają działanie acetylocholiny poprzez opóźnienie jej degradacji; niektóre były używane jako środki nerwowe ( gaz nerwowy Sarin i VX ) lub pestycydy ( fosforoorganiczne i karbaminiany ). Wiele toksyn i jadów wytwarzanych przez rośliny i zwierzęta zawiera również inhibitory cholinoesterazy. W praktyce klinicznej podaje się je w małych dawkach w celu odwrócenia działania środków zwiotczających mięśnie , leczenia miastenii i objawów choroby Alzheimera ( rywastygmina , która zwiększa aktywność cholinergiczną w mózgu).
Inhibitory syntezy
Organiczne związki rtęci , takie jak metylortęć , mają duże powinowactwo do grup sulfhydrylowych , co powoduje dysfunkcję enzymu acetylotransferazy cholinowej. To hamowanie może prowadzić do niedoboru acetylocholiny i może mieć wpływ na funkcje motoryczne.
Inhibitory uwalniania
Toksyna botulinowa (botoks) działa poprzez hamowanie uwalniania acetylocholiny, podczas gdy jad pająka czarnej wdowy ( alfa-latrotoksyna ) ma działanie odwrotne. Hamowanie ACh powoduje paraliż . Po ukąszeniu przez pająka czarnej wdowy dochodzi do marnotrawienia zapasów ACh i mięśnie zaczynają się kurczyć. Jeśli i kiedy zasoby zostaną wyczerpane, paraliż .
Biologia porównawcza i ewolucja
Acetylocholina jest wykorzystywana przez organizmy we wszystkich dziedzinach życia do różnych celów. Uważa się, że cholina, prekursor acetylocholiny, była używana przez organizmy jednokomórkowe miliardy lat temu [ potrzebne źródło ] do syntezy fosfolipidów błony komórkowej. Po ewolucji transporterów choliny obfitość wewnątrzkomórkowej choliny utorowała drogę do włączenia choliny do innych szlaków syntezy, w tym produkcji acetylocholiny. Acetylocholina jest wykorzystywana przez bakterie, grzyby i wiele innych zwierząt. Wiele zastosowań acetylocholiny opiera się na jej działaniu na kanały jonowe za pośrednictwem GPCR, takich jak białka błonowe.
Dwa główne typy receptorów acetylocholiny, receptory muskarynowe i nikotynowe, zbieżnie ewoluowały, aby reagować na acetylocholinę. Oznacza to, że zamiast wyewoluować ze wspólnego homologu, receptory te wyewoluowały z oddzielnych rodzin receptorów. Szacuje się, że rodzina receptorów nikotynowych pochodzi sprzed ponad 2,5 miliarda lat. Podobnie uważa się, że receptory muskarynowe oddzieliły się od innych GPCR co najmniej 0,5 miliarda lat temu. Obie te grupy receptorów wyewoluowały liczne podtypy z unikalnymi powinowactwami ligandów i mechanizmami sygnalizacyjnymi. Różnorodność typów receptorów umożliwia acetylocholinie tworzenie różnych odpowiedzi w zależności od tego, które typy receptorów są aktywowane, i pozwala acetylocholinie dynamicznie regulować procesy fizjologiczne. Receptory ACh są spokrewnione z 5-HT3 ( serotoniny ), GABA i glicyny , zarówno pod względem sekwencji, jak i struktury, co silnie sugeruje, że mają wspólne pochodzenie ewolucyjne.
Historia
W 1867 roku Adolf von Baeyer rozwiązał struktury choliny i acetylocholiny i zsyntetyzował je obie, nazywając tę ostatnią w badaniu „ acetylneuryną ”. Cholina jest prekursorem acetylocholiny. To dlatego Frederick Walker Mott i William Dobinson Halliburton zauważyli w 1899 r., że zastrzyki choliny obniżają ciśnienie krwi zwierząt. Acetylocholina po raz pierwszy została uznana za biologicznie aktywną w 1906 r., Kiedy Reid Hunt (1870–1948) i René de M. Taveau odkryli, że obniża ona ciśnienie krwi w wyjątkowo małych dawkach.
W 1914 roku Arthur J. Ewins jako pierwszy wydobył acetylocholinę z natury. Zidentyfikował to jako zanieczyszczenie obniżające ciśnienie krwi z niektórych sporyszu Claviceps purpurea , na prośbę Henry'ego Halletta Dale'a . Później, w 1914 roku, Dale opisał wpływ acetylocholiny na różne typy synaps obwodowych, a także zauważył, że obniżała ona ciśnienie krwi kotów poprzez podskórne wstrzyknięcia nawet w dawkach jednego nanograma .
Koncepcja neuroprzekaźników była nieznana aż do 1921 roku, kiedy Otto Loewi zauważył, że nerw błędny wydziela substancję hamującą mięsień sercowy podczas pracy jako profesor na Uniwersytecie w Grazu . Nazwał go vagusstoff („substancja błędna”), zauważył, że jest to strukturalny analog choliny i podejrzewał, że jest to acetylocholina. W 1926 roku Loewi i E. Navratil wywnioskowali, że związek ten jest prawdopodobnie acetylocholiną, ponieważ vagusstoff i syntetyczna acetylocholina traciły swoją aktywność w podobny sposób w kontakcie z lizatami tkankowymi, które zawierały enzymy rozkładające acetylocholinę (obecnie znane jako cholinoesterazy ). Wniosek ten został powszechnie przyjęty. Późniejsze badania potwierdziły funkcję acetylocholiny jako neuroprzekaźnika.
W 1936 roku HH Dale i O. Loewi podzielili się Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za badania nad acetylocholiną i impulsami nerwowymi.
Zobacz też
- Annę Srebrną
- Acetylocholinesteraza
- Złącze nerwowo-mięśniowe
- Nikotynowy receptor acetylocholiny
- Receptor muskarynowy acetylocholiny
Konkretne referencje
Bibliografia ogólna
- Brenner GM, Stevens CW (2006). Farmakologia (wyd. 2). Filadelfia PA: WB Saunders. ISBN 1-4160-2984-2 .
- Kanadyjskie Stowarzyszenie Farmaceutów (2000). Kompendium leków i specjalności (wyd. 25). Toronto ON: Webcom. ISBN 0-919115-76-4 .
- Carlson NR (2001). Fizjologia zachowania (wyd. 7). Needham Heights MA: Allyn i Bacon. ISBN 0-205-30840-6 .
- Gershon MD (1998). Drugi mózg . Nowy Jork NY: HarperCollins. ISBN 0-06-018252-0 .
- Siegal A, Sapru HN (2006). „Rozdział 15” . Essential Neuroscience (poprawione wydanie 1). Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins. s. 255–267 .
- Hasselmo ME (luty 1995). „Neuromodulacja i funkcja korowa: modelowanie fizjologicznych podstaw zachowania”. Zachowanie Mózg Res . 67 (1): 1–27. doi : 10.1016/0166-4328(94)00113-T . PMID 7748496 . S2CID 17594590 . jako PDF
- Yu AJ, Dayan P (maj 2005). „Niepewność, neuromodulacja i uwaga” . neuron . 46 (4): 681–92. doi : 10.1016/j.neuron.2005.04.026 . PMID 15944135 . S2CID 15980355 . jako PDF
Linki zewnętrzne
| Kontrola władz : Biblioteki narodowe |
|---|