Tryptolid
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(3b S ,4a S ,5a S ,6 R ,6a R ,7a S ,7b S ,8a S ,9b S )-6-Hydroksy-8b-metylo-6a-(propan-2-ylo)-3b,4 ,4a,5a,6,6a,7a,7b,8a,8b,9,10-dodekahydrotris(oksyreno)[2′,3′:4b,5;2′′,3′′:6,7;2′ ",3":8a,9]fenantro[1,2- c ]furan-1(3H ) -on |
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.208.723 |
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C20H24O6 _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 360,406 g·mol -1 |
| 0,017 mg/ml | |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Tryptolid to epoksyd diterpenoidowy , który jest wytwarzany przez winorośl boga piorunów, Tripterygium wilfordii . Wykazuje aktywność in vitro i in vivo w stosunku do mysich modeli zespołu policystycznych nerek i raka trzustki , ale jego właściwości fizyczne i ciężka toksyczność ograniczają jego potencjał terapeutyczny. W związku z tym zamiast tego bada się klinicznie syntetyczny rozpuszczalny w wodzie prolek , minnelid .
Triptolide jest składnikiem ContraPest , antykoncepcyjnego płynu do zwalczania szkodników , stosowanego w celu zmniejszenia populacji szczurów w Stanach Zjednoczonych.
Mechanizm akcji
Zgłoszono kilka przypuszczalnych białek docelowych tryptolidu, w tym policystynę-2 , ADAM10 , DCTPP1, TAB1 i XPB . W XPB (ERCC3) i jego białku partnerskim GTF2H4 występuje wiele mutacji opornych na tryptolidy . Jednak nie znaleziono mutacji opornych na tryptolid w polykystin-2, ADAM10, DCTPP1 i TAB1. Cys342 XPB zidentyfikowano jako resztę, która ulega kowalencyjnej modyfikacji przez grupę 12,13-epoksydową tryptolidu, a mutant XPB-C342T uczynił linię komórkową T7115 prawie całkowicie odporną na tryptolid. Poziom oporności nadawany przez mutację C342T jest około 100-krotnie wyższy niż większość mutantów opornych na tryptolidy, które wcześniej zidentyfikowano. Łącznie wyniki te potwierdzają XPB jako cel odpowiedzialny za działanie antyproliferacyjne tryptolidu. Zakłócenie jako mechanizm działania sugerowano również sieci super-wzmacniaczy .
Rozpuszczalne w wodzie proleki
Minnelid jest bardziej rozpuszczalnym w wodzie syntetycznym prolekiem tryptolidu, który in vivo przekształca się w tryptolid . W przedklinicznym mysim modelu raka trzustki był „jeszcze bardziej skuteczny niż gemcytabina ”. Oczekuje się, że badania kliniczne fazy II zakończą się w lutym 2019 r.
Glutryptolid, sprzężony z tryptolidem glukoza o lepszej rozpuszczalności i niższej toksyczności, nie hamował aktywności XPB in vitro , ale wykazywał kontrolę nowotworu in vivo , co jest prawdopodobnie spowodowane przedłużonym, stopniowym uwalnianiem aktywnego tryptolidu w komórkach nowotworowych. Ostatnio doniesiono, że glutryptolid drugiej generacji jest ukierunkowany na niedotlenione komórki rakowe ze zwiększoną ekspresją transportera glukozy.