BRAF (gen)
| BRAF | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , protoonkogen B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, protoonkogen B-Raf, kinaza serynowo-treoninowa | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
BRAF to ludzki gen , który koduje białko o nazwie B-Raf. Gen jest również określany jako protoonkogen B-Raf i v-Raf homolog onkogenu mysiego wirusowego mięsaka B , podczas gdy białko jest bardziej formalnie znane jako białkowa kinaza serynowo/treoninowa B-Raf .
Białko B-Raf bierze udział w wysyłaniu sygnałów wewnątrz komórek, które są zaangażowane w kierowanie wzrostem komórek . W 2002 roku wykazano, że jest zmutowany w niektórych ludzkich nowotworach .
Niektóre inne odziedziczone mutacje BRAF powodują wady wrodzone.
Opracowano leki, które leczą nowotwory spowodowane mutacjami BRAF . Dwa z tych leków, wemurafenib i dabrafenib, zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia późnego stadium czerniaka. Wemurafenib był pierwszym zatwierdzonym lekiem, który wyszedł z odkrycia leku opartego na fragmentach .
Funkcjonować
B-Raf jest członkiem rodziny kinaz Raf, kinaz białkowych transdukcji sygnału wzrostu . Białko to odgrywa rolę w regulacji szlaku sygnałowego kinazy MAP / ERK , który wpływa na podział , różnicowanie i wydzielanie komórek .
Struktura
B- Raf to składająca się z 766 aminokwasów , regulowana transdukcja sygnału kinaza białkowa specyficzna dla seryny/ treoniny . Ogólnie rzecz biorąc, składa się z trzech konserwatywnych domen charakterystycznych dla rodziny kinaz Raf : konserwatywny region 1 (CR1), domena samoregulująca wiążąca Ras - GTP , konserwowany region 2 (CR2), bogaty w serynę region zawiasowy i konserwowany region 3 (CR3), katalityczna domena kinazy białkowej , która fosforyluje sekwencję konsensusową na substratach białkowych. W swojej aktywnej konformacji B-Raf tworzy dimery poprzez wiązania wodorowe i oddziaływania elektrostatyczne swoich domen kinazowych.
CR1
Konserwatywny region 1 autohamuje domenę kinazy B-Raf (CR3), tak że sygnalizacja B-Raf jest raczej regulowana niż konstytutywna. Reszty 155–227 tworzą Ras (RBD), która wiąże się z domeną efektorową Ras-GTP, uwalniając CR1 i zatrzymując hamowanie kinazy. Reszty 234-280 zawierają palca cynkowego wiążący ester forbolu / DAG , który uczestniczy w dokowaniu błony B-Raf po związaniu Ras.
CR2
Region konserwowany 2 (CR2) zapewnia elastyczny łącznik, który łączy CR1 i CR3 i działa jak zawias. [ potrzebne źródło ]
CR3
Region konserwowany 3 (CR3), reszty 457–717, tworzy domenę kinazy enzymatycznej B-Raf. Ta w dużej mierze zachowana struktura jest dwupłatkowa, połączona krótkim regionem zawiasowym. Mniejszy N (reszty 457-530) jest głównie odpowiedzialny za wiązanie ATP , podczas gdy większy płat C (reszty 535-717) wiąże białka substratu . Miejscem aktywnym jest szczelina między dwoma płatami, a katalityczna reszta Asp 576 znajduje się na płacie C, zwrócona do wnętrza tej szczeliny.
podregiony
Pętla P
Pętla P B-Raf (reszty 464–471) stabilizuje nieprzenoszalne grupy fosforanowe ATP podczas wiązania enzymu ATP. Konkretnie, amidy szkieletowe S 467, F 468 i G 469 łączą się wiązaniami wodorowymi z β-fosforanem ATP, aby zakotwiczyć cząsteczkę. Motywy funkcjonalne B-Raf zostały określone przez analizę homologii PKA analizowanej przez Hanksa i Huntera z domeną kinazy B-Raf.
Kieszeń wiążąca nukleotydy
V 471, C 532, W 531, T 529, L 514 i A 481 tworzą hydrofobową kieszeń, w której adenina ATP jest zakotwiczona przez przyciąganie Van der Waalsa po związaniu ATP.
Pętla katalityczna
Reszty 574–581 tworzą sekcję domeny kinazy odpowiedzialnej za wspieranie przenoszenia γ-fosforanu ATP na substrat białkowy B-Raf. W szczególności D 576 działa jako akceptor protonów , aktywując nukleofilowy hydroksyl tlenu na resztach seryny lub treoniny substratu, umożliwiając zajście reakcji przeniesienia fosforanu, w której pośredniczy kataliza zasadowa .
Motyw DFG
D594, F595 i G596 tworzą motyw centralny dla funkcji B-Raf zarówno w stanie nieaktywnym, jak i aktywnym. W stanie nieaktywnym F595 zajmuje kieszeń wiążącą nukleotyd, uniemożliwiając wejście ATP i zmniejszając prawdopodobieństwo katalizy enzymatycznej. W stanie aktywnym D594 chelatuje dwuwartościowy kation magnezu , który stabilizuje grupy β- i γ-fosforanowe ATP, kierując γ-fosforan do przeniesienia .
Pętla aktywacji
Reszty 596–600 tworzą silne oddziaływania hydrofobowe z pętlą P w nieaktywnej konformacji kinazy, blokując kinazę w jej stanie nieaktywnym do czasu ufosforylowania pętli aktywacyjnej , destabilizując te interakcje z obecnością ładunku ujemnego. Powoduje to przejście do stanu aktywnego kinazy. Konkretnie, L597 i V600 pętli aktywacyjnej oddziałują z G466, F468 i V471 pętli P, utrzymując nieaktywną domenę kinazy, dopóki nie zostanie ufosforylowana.
Enzymologia
B-Raf jest kinazą białkową specyficzną dla seryny/treoniny . Jako taka, katalizuje fosforylację seryny i treoniny w sekwencji konsensusowej na docelowych białkach przez ATP , dając jako produkty ADP i fosforylowane białko. Ponieważ jest to wysoce regulowana kinaza transdukcji sygnału , B-Raf musi najpierw związać Ras - GTP , zanim stanie się aktywny jako enzym. Po aktywacji B-Raf konserwowany rdzeń katalityczny kinazy białkowej fosforyluje substraty białkowe, promując atak nukleofilowy aktywowanego atomu tlenu hydroksylowego seryny lub treoniny na grupę γ-fosforanową ATP poprzez dwucząsteczkowe podstawienie nukleofilowe .
Aktywacja
Zwalczanie autoinhibicji CR1
Domena kinazy (CR3) ludzkich kinaz Raf jest hamowana przez dwa mechanizmy: autohamowanie przez własną regulacyjną domenę CR1 Ras - wiążącą GTP oraz brak potranslacyjnej fosforylacji kluczowych reszt seryny i tyrozyny (S338 i Y341 dla c-Raf ) w regionie zawiasowym CR2. Podczas aktywacji B-Raf, autoinhibitująca domena CR1 białka najpierw wiąże domenę efektorową Ras-GTP z domeną wiążącą Ras CR1 (RBD), aby uwolnić domenę kinazy CR3, podobnie jak inni członkowie rodziny ludzkich kinaz Raf . Oddziaływanie CR1-Ras jest później wzmacniane przez wiązanie subdomeny w cysteinę (CRD) CR1 z Ras i fosfolipidami błonowymi . W przeciwieństwie do A-Raf i C-Raf , które muszą być fosforylowane na resztach CR2 zawierających grupę hydroksylową przed całkowitym uwolnieniem CR1, aby stać się aktywnym, B-Raf jest konstytutywnie fosforylowany na CR2 S445. Pozwala to ujemnie naładowanej fosfoserynie na natychmiastowe odpychanie CR1 poprzez interakcje steryczne i elektrostatyczne, gdy domena regulatorowa jest niezwiązana, uwalniając domenę kinazy CR3 do interakcji z białkami substratu.
Aktywacja domeny CR3
Po uwolnieniu autoinhibicyjnej domeny regulacyjnej CR1, domena kinazy CR3 B-Raf musi zmienić się w aktywny konformer wiążący ATP , zanim będzie mogła katalizować fosforylację białka . W konformacji nieaktywnej F595 motywu DFG blokuje hydrofobową kieszeń wiążącą adeninę , podczas gdy reszty pętli aktywacyjnej tworzą oddziaływania hydrofobowe z pętlą P, powstrzymując ATP przed dostępem do jej miejsca wiązania. Kiedy pętla aktywacyjna jest fosforylowana, ujemny ładunek fosforanu jest niestabilny w hydrofobowym środowisku pętli P. W rezultacie pętla aktywacyjna zmienia konformację , rozciągając się w poprzek płata C domeny kinazy . W tym procesie tworzy stabilizujące β-kartki z nicią β6. W międzyczasie fosforylowana reszta zbliża się do K507, tworząc stabilizujący mostek solny , który blokuje pętlę aktywacyjną na miejscu. Motyw DFG zmienia konformację z pętlą aktywacyjną, powodując, że F595 wychodzi z miejsca wiązania nukleotydu adeninowego do hydrofobowej kieszeni otoczonej helisami αC i αE . Razem DFG i ruch pętli aktywacyjnej po fosforylacji otwierają miejsce wiązania ATP . Ponieważ wszystkie inne domeny wiążące substrat i katalityczne są już na miejscu, fosforylacja samej pętli aktywacyjnej aktywuje domenę kinazy B-Raf poprzez reakcję łańcuchową, która zasadniczo usuwa wieczko z inaczej przygotowanego miejsca aktywnego.
Mechanizm katalizy
Aby skutecznie katalizować fosforylację białek poprzez dwucząsteczkowe podstawienie reszt seryny i treoniny ADP jako grupą opuszczającą , B-Raf musi najpierw związać ATP, a następnie ustabilizować stan przejściowy , gdy przenoszony jest γ-fosforan ATP.
Wiązanie ATP
B-Raf wiąże ATP poprzez zakotwiczenie nukleotydu adeninowego w niepolarnej kieszeni (żółta, ryc. 1) i ukierunkowanie cząsteczki poprzez wiązania wodorowe i oddziaływania elektrostatyczne z grupami fosforanowymi. Oprócz opisanego powyżej wiązania fosforanu z pętlą P i motywem DFG, K483 i E501 odgrywają kluczową rolę w stabilizowaniu nieprzenoszalnych grup fosforanowych. aminy pierwszorzędowej K483 pozwala jej stabilizować ładunek ujemny grup α- i β-fosforanowych ATP, gdy wiąże się ATP. Gdy nie ma ATP, ładunek ujemny grupy karboksylowej E501 równoważy ten ładunek.
Fosforylacja
Po związaniu ATP z domeną kinazy B-Raf, D576 pętli katalitycznej aktywuje grupę hydroksylową substratu, zwiększając jej nukleofilowość, aby kinetycznie napędzać reakcję fosforylacji, podczas gdy inne reszty pętli katalitycznej stabilizują stan przejściowy. (Rysunek 2). N581 chelatuje dwuwartościowy kation magnezu związany z ATP, aby pomóc zorientować cząsteczkę w celu optymalnego podstawienia. K578 neutralizuje ładunek ujemny grupy γ-fosforanowej ATP, dzięki czemu aktywowana reszta substratu ser/thr nie doświadcza tak dużego odpychania elektron-elektron podczas atakowania fosforanu. Po przeniesieniu grupy fosforanowej uwalniany jest ADP i nowa fosfoproteina.
Inhibitory
Ponieważ konstytutywnie aktywne mutanty B-Raf często powodują raka (patrz Znaczenie kliniczne) poprzez nadmierną sygnalizację wzrostu komórek, opracowano inhibitory B-Raf zarówno dla nieaktywnej, jak i aktywnej konformacji domeny kinazy jako kandydaci do leczenia raka.
Sorafenib
BAY43-9006 ( Sorafenib , Nexavar) to zmutowany V600E inhibitor B-Raf i C-Raf zatwierdzony przez FDA do leczenia pierwotnego raka wątroby i nerek . Bay43-9006 wyłącza domenę kinazy B-Raf , blokując enzym w jego nieaktywnej postaci. Inhibitor osiąga to przez blokowanie kieszeni wiążącej ATP poprzez wysokie powinowactwo do domeny kinazy. Następnie wiąże kluczową pętlę aktywacyjną i reszty motywu DFG, aby zatrzymać ruch pętli aktywacyjnej i motywu DFG do aktywnej konformacji. Wreszcie, ugrupowanie trifluorometylofenylowe sterycznie blokuje motyw DFG i aktywne miejsce konformacji pętli aktywacyjnej, uniemożliwiając zmianie konformacji domeny kinazy, aby stała się aktywna.
Dalszy pierścień pirydylowy BAY43-9006 zakotwicza się w hydrofobowej kieszeni wiążącej nukleotyd N-płata kinazy, oddziałując z W531, F583 i F595. Oddziaływania hydrofobowe z pętlą katalityczną F583 i motywem DFG F595 stabilizują nieaktywną konformację tych struktur, zmniejszając prawdopodobieństwo aktywacji enzymu. Dalsze oddziaływanie hydrofobowe K483, L514 i T529 ze środkowym pierścieniem fenylu zwiększa powinowactwo domeny kinazy do inhibitora. Oddziaływanie hydrofobowe F595 z pierścieniem środkowym również dodatkowo zmniejsza korzystną energetycznie zmianę konformacji DFG. Wreszcie, polarne interakcje BAY43-9006 z domeną kinazy kontynuują ten trend zwiększania powinowactwa enzymu do inhibitora i stabilizowania reszt DFG w nieaktywnej konformacji. E501 i C532 wiążą mocznikowe i pirydylowe inhibitora, podczas gdy karbonyl mocznika przyjmuje wiązanie wodorowe z azotu amidowego szkieletu D594 , aby zablokować motyw DFG na miejscu.
Ugrupowanie trifluorometylofenylowe cementuje termodynamiczną korzystną konformację nieaktywną, gdy domena kinazy jest związana z BAY43-9006 przez steryczne blokowanie hydrofobowej kieszeni między helisami αC i αE, w której motyw DFG i pętla aktywacyjna zamieszkiwałyby po przesunięciu do ich lokalizacji w Aktywna konformacja białka.
Wemurafenib
PLX4032 ( Vemurafenib ) to inhibitor B-Raf z mutacją V600 , zatwierdzony przez FDA do leczenia późnego stadium czerniaka . W przeciwieństwie do BAY43-9006 , który hamuje nieaktywną postać domeny kinazy, wemurafenib hamuje aktywną postać „DFG-in” kinazy, trwale zakotwiczając się w miejscu wiązania ATP. Hamując tylko aktywną postać kinazy, wemurafenib selektywnie hamuje proliferację komórek z nieuregulowanym B-Raf, zwykle tych, które powodują raka .
Ponieważ wemurafenib różni się od swojego prekursora PLX4720 jedynie pierścieniem fenylowym dodanym ze względów farmakokinetycznych , sposób działania PLX4720 jest równoważny z działaniem wemurafenibu. PLX4720 ma dobre powinowactwo do miejsca wiązania ATP, częściowo dlatego, że jego region kotwiczący, bicykliczny 7-aza- indol , różni się tylko od naturalnej adeniny, która zajmuje miejsce w dwóch miejscach, w których atomy azotu zostały zastąpione węglem. Umożliwia to zachowanie silnych oddziaływań międzycząsteczkowych, takich jak wiązanie wodorowe N7 z C532 i wiązanie wodorowe N1 z Q530. Doskonałe dopasowanie w hydrofobowej kieszeni wiążącej ATP (C532, W531, T529, L514, A481) również zwiększa powinowactwo wiązania. ketonowego z wodą i difluorofenylem pasują do drugiej kieszeni hydrofobowej (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 i F583) przyczyniają się do wyjątkowo wysokiego ogólnego powinowactwa wiązania. Selektywne wiązanie z aktywnym Raf jest osiągane przez końcową grupę propylową, która wiąże się z selektywną dla Raf kieszenią utworzoną przez przesunięcie helisy αC. Selektywność dla aktywnej konformacji kinazy jest dodatkowo zwiększona przez wrażliwą na pH deprotonowaną sulfonamidową , która jest stabilizowana przez wiązanie wodorowe z peptydem szkieletowym NH D594 w stanie aktywnym. W stanie nieaktywnym grupa sulfonamidowa inhibitora oddziałuje zamiast tego z karbonylem szkieletu tej reszty, tworząc odpychanie. Zatem wemurafenib wiąże się preferencyjnie ze stanem aktywnym domeny kinazy B-Raf.
Znaczenie kliniczne
Mutacje w genie BRAF mogą powodować choroby na dwa sposoby. Po pierwsze, mutacje mogą być dziedziczone i powodować wady wrodzone. Po drugie, mutacje mogą pojawić się w późniejszym życiu i powodować raka jako onkogen .
Odziedziczone mutacje w tym genie powodują zespół sercowo-twarzowo-skórny , chorobę charakteryzującą się wadami serca, upośledzeniem umysłowym i charakterystycznym wyglądem twarzy.
Mutacje w tym genie stwierdzono w nowotworach, w tym w chłoniaku nieziarniczym , raku jelita grubego , czerniaku złośliwym , raku brodawkowatym tarczycy , niedrobnokomórkowym raku płuc , gruczolakoraku płuc , guzach mózgu , w tym glejaku wielopostaciowym i żółtakogwiaździaku pleomorficznym , a także choroby takie jak choroba Erdheima-Chestera .
Mutacja V600E genu BRAF została powiązana z białaczką włochatokomórkową w wielu badaniach i sugerowano jej zastosowanie w badaniach przesiewowych w kierunku zespołu Lyncha w celu zmniejszenia liczby pacjentów poddawanych niepotrzebnemu sekwencjonowaniu MLH1 .
Mutanty
Zidentyfikowano ponad 30 mutacji genu BRAF związanych z ludzkimi nowotworami. Częstość mutacji BRAF jest bardzo zróżnicowana w nowotworach u ludzi, od ponad 80% w czerniakach i znamionach do zaledwie 0–18% w innych nowotworach , na przykład 1–3% w raku płuc i 5% w raku jelita grubego . W 90% przypadków tymina jest zastąpiona adeniną w nukleotydzie 1799. Prowadzi to do zastąpienia waliny (V) przez glutaminian (E) w kodonie 600 (obecnie określanym jako V600E) w segmencie aktywacji, który został znaleziony w ludzkie nowotwory. Mutacja ta była szeroko obserwowana w raku brodawkowatym tarczycy , raku jelita grubego, czerniaku i niedrobnokomórkowym raku płuca . Mutacja BRAF-V600E występuje u 57% pacjentów z histiocytozą z komórek Langerhansa. Mutacja V600E jest prawdopodobną mutacją kierowcy w 100% przypadków białaczki włochatokomórkowej . Wysoką częstość mutacji BRAF V600E wykryto w szpiczaku , łagodnym, ale miejscowo naciekającym nowotworze zębopochodnym. Mutacja V600E może być również powiązana, jako mutacja pojedynczego kierowcy (genetyczny „dymiący pistolet”) z niektórymi przypadkami rozwoju brodawkowatego czaszkogardlaka .
Inne znalezione mutacje to R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, G469R, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K , A727V itd., a większość tych mutacji skupia się w dwóch regionach: bogatej w glicynę pętli P płata N oraz segmencie aktywacji i regionach flankujących. Mutacje te zmieniają segment aktywacyjny ze stanu nieaktywnego do stanu aktywnego, na przykład w cytowanym wcześniej artykule doniesiono, że alifatyczny łańcuch boczny Val599 oddziałuje z pierścieniem fenylowym Phe467 w pętli P. Oczekuje się, że zastąpienie średniej wielkości hydrofobowego łańcucha bocznego Val większą i naładowaną resztą występującą w ludzkim raku (Glu, Asp, Lys lub Arg) zdestabilizuje interakcje, które utrzymują motyw DFG w nieaktywnej konformacji, więc odwrócenie segment aktywacyjny do pozycji aktywnej. W zależności od rodzaju mutacji aktywność kinazy wobec MEK może być różna. Większość mutantów stymuluje zwiększoną kinazy B-Raf w kierunku MEK. Jednak kilka mutantów działa poprzez inny mechanizm, ponieważ chociaż ich aktywność wobec MEK jest zmniejszona, przyjmują konformację, która aktywuje C-RAF typu dzikiego, który następnie sygnalizuje ERK .
BRAF-V600E
- BRAF V600E jest wyznacznikiem wrażliwości na inhibitory proteasomów . Wrażliwość na inhibitory proteasomu zależy od trwałej sygnalizacji BRAF, ponieważ blokada BRAF-V600E przez PLX4720 odwracała wrażliwość na karfilzomib w komórkach raka jelita grubego z mutacją BRAF. Hamowanie proteasomu może stanowić cenną strategię celowania w nowotworach jelita grubego z mutacją BRAF V600E.
inhibitory BRAF
Jak wspomniano powyżej, niektóre firmy farmaceutyczne opracowują specyficzne inhibitory zmutowanego białka B-raf do zastosowań przeciwnowotworowych , ponieważ BRAF jest dobrze poznanym celem o wysokiej wydajności. Wemurafenib (RG7204 lub PLX4032) został zarejestrowany przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków jako Zelboraf do leczenia czerniaka z przerzutami w sierpniu 2011 r. na podstawie danych klinicznych fazy III. Zaobserwowano poprawę przeżywalności, a także wskaźnik odpowiedzi na leczenie wynoszący 53%, w porównaniu z 7-12% w przypadku wcześniejszego najlepszego leczenia chemioterapeutycznego, dakarbazyny . W badaniach klinicznych B-Raf zwiększał szanse przeżycia pacjentów z czerniakiem z przerzutami. Pomimo wysokiej skuteczności leku, 20% guzów nadal rozwija oporność na leczenie. U myszy 20% guzów staje się opornych po 56 dniach. Chociaż mechanizmy tej oporności są nadal kwestionowane, niektóre hipotezy obejmują nadekspresję B-Raf w celu skompensowania wysokich stężeń wemurafenibu i regulację w górę sygnalizacji wzrostu.
Bardziej ogólne inhibitory B-Raf obejmują GDC-0879, PLX-4720, sorafenib , dabrafenib i enkorafenib .
inhibitory panRAF
Belwarafenib jest klasyfikowany jako inhibitor panRAF. Inhibitor panRAF blokuje funkcję katalityczną obu białek w dimerze.
Interakcje
Wykazano, że BRAF (gen) wchodzi w interakcje z:
Dalsza lektura
- Garnett MJ, Marais R (październik 2004). „Winny jako oskarżony: B-RAF jest ludzkim onkogenem” . Komórka Rakowa . 6 (4): 313–9. doi : 10.1016/j.ccr.2004.09.022 . PMID 15488754 .
- Quiros RM, Ding HG, Gattuso P, Prinz RA, Xu X (czerwiec 2005). „Dowody na to, że jeden podzbiór anaplastycznych raków tarczycy pochodzi z raków brodawkowatych z powodu mutacji BRAF i p53” . Rak . 103 (11): 2261-8. doi : 10.1002/cncr.21073 . PMID 15880523 . S2CID 29665029 .
- Karbowniczek M, Henske EP (listopad 2005). „Rola tuberyny w różnicowaniu komórkowym: czy zaangażowane są B-Raf i MAPK?”. Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku . 1059 (1): 168–73. Bibcode : 2005NYASA1059..168K . doi : 10.1196/annals.1339.045 . PMID 16382052 . S2CID 39146204 .
- Ciampi R, Nikiforov YE (marzec 2007). „Rearanżacje RET / PTC i mutacje BRAF w powstawaniu nowotworów tarczycy” . Endokrynologia . 148 (3): 936–41. doi : 10.1210/en.2006-0921 . PMID 16946010 .
- Espinosa AV, Porchia L, Ringel MD (styczeń 2007). „Ukierunkowanie na BRAF w raku tarczycy” . Brytyjski Dziennik Raka . 96 (1): 16–20. doi : 10.1038/sj.bjc.6603520 . PMC 2360215 . PMID 17179987 .
- Allanson JE, Roberts AE (8 sierpnia 2019). „syndrom Noonana” . W Pagon RA, Bird TD, Dolan CR i in. (red.). GeneReviews [Internet] . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID 20301303 .
- Rauen KA (3 marca 2016) [18 stycznia 2007]. „Zespół sercowo-twarzowo-skórny” . W Pagon RA, Bird TD, Dolan CR (red.). GeneReviews [Internet] . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID 20301365 .
- Gelb BD, Tartaglia M (14 maja 2015) [30 listopada 2007]. „syndrom LEOPARDA” . W Pagon RA, Bird TD, Dolan CR (red.). GeneReviews [Internet] . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID 20301557 .
Linki zewnętrzne
- „gen BRAF” . Słownik pojęć związanych z rakiem NCI . Źródło 2007-11-25 .
- Znajdowanie błędów w BRAF — wpis na blogu Cancer Research UK o odkryciu rakotwórczych mutacji BRAF (w tym wideo)
- Lokalizacja ludzkiego genomu BRAF i strona szczegółów genu BRAF w przeglądarce genomu UCSC .
Ten artykuł zawiera materiały należące do domeny publicznej ze Słownika terminów związanych z rakiem . Amerykański Narodowy Instytut Raka . Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .
|
Galeria WP
| |
|---|---|
|
