Kinaza cyklinozależna 7

CDK7
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, CAK1, CDKN7, HCAK, MO15, STK1, p39MO15, CAK, kinaza cyklinozależna 7, kinaza cyklinozależna 7
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Kinaza cyklinozależna 7 lub kinaza białkowa podziału komórkowego 7 jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen CDK7 .

Białko kodowane przez ten gen należy do rodziny kinaz białkowych zależnych od cyklin (CDK). Członkowie rodziny CDK są bardzo podobni do produktów genów Saccharomyces cerevisiae cdc28 i Schizosaccharomyces pombe cdc2 i są znani jako ważne regulatory progresji cyklu komórkowego .

Białko to tworzy trimeryczny kompleks z cykliną H i MAT1 , który działa jako kinaza aktywująca Cdk (CAK). Jest niezbędnym składnikiem czynnika transkrypcyjnego TFIIH , który bierze udział w inicjacji transkrypcji i naprawie DNA. Uważa się, że białko to służy jako bezpośredni związek między regulacją transkrypcji a cyklem komórkowym.

Znaczenie kliniczne np. rak

Biorąc pod uwagę, że CDK7 bierze udział w dwóch ważnych rolach regulacyjnych, oczekuje się, że regulacja CDK7 może odgrywać rolę w komórkach nowotworowych. Stwierdzono, że komórki z guzów raka piersi mają podwyższone poziomy CDK7 i cykliny H w porównaniu z normalnymi komórkami piersi. Stwierdzono również, że wyższe poziomy były generalnie stwierdzane w raku piersi ER-dodatnim. Wszystkie te odkrycia wskazują, że terapia CDK7 może mieć sens w przypadku niektórych pacjentek z rakiem piersi. Dalsze potwierdzenie tych ustaleń, ostatnie badania wskazują, że hamowanie CDK7 może być skuteczną terapią raka piersi HER2-dodatniego, nawet pokonując oporność terapeutyczną. THZ1 testowano na HER2-dodatnich komórkach raka piersi i wykazywał on wysoką siłę działania na te komórki, niezależnie od ich wrażliwości na inhibitory HER2. Odkrycie to wykazano in vivo, gdzie hamowanie HER2 i CDK7 skutkowało regresją nowotworu w terapeutycznie opornych modelach ksenoprzeszczepu HER2+.

Inhibitory

Wykazano, że supresor wzrostu p53 oddziałuje z cykliną H zarówno in vitro, jak i in vivo. Stwierdzono, że dodatek p53 typu dzikiego silnie obniża aktywność CAK, co skutkuje zmniejszoną fosforylacją zarówno CDK2, jak i CTD przez CDK7. Mutant p53 nie był w stanie obniżyć aktywności CDK7, a mutant p21 nie miał wpływu na regulację w dół, co wskazuje, że p53 jest odpowiedzialny za negatywną regulację CDK7.

W 2017 roku CT7001, doustny inhibitor CDK7, rozpoczął badanie kliniczne I fazy.

THZ1 jest inhibitorem CDK7, który selektywnie tworzy wiązanie kowalencyjne z kompleksem CDK7-cycH-MAT1. Ta selektywność wynika z tworzenia wiązania w C312, które jest unikalne dla CDK7 w rodzinie CDK. CDK12 i CDK13 można również hamować za pomocą THZ1 (ale w wyższych stężeniach), ponieważ mają one podobne struktury w regionie otaczającym C312. Stwierdzono, że traktowanie 250 nM THZ1 było wystarczające do zahamowania globalnej transkrypcji i że linie komórek nowotworowych były wrażliwe na znacznie niższe stężenia, otwierając dalsze badania nad skutecznością stosowania THZ1 jako składnika terapii przeciwnowotworowej, jak opisano powyżej.

W raku nerkowokomórkowym (RCC) ekspresja CDK7 była znacznie wyższa w guzach w zaawansowanym stadium. Poza tym całkowite przeżycie było istotnie krótsze u pacjentów z wyższą ekspresją CDK7 w guzach. Wyniki te sugerują, że CDK7 może być potencjalnym celem do pokonania RCC.

W oparciu o wyniki dokowania molekularnego, ligandy-3, 5, 14 i 16 zostały przeszukane wśród 17 różnych związków benzosuberenowych skondensowanych z pirolonem jako silnych i specyficznych inhibitorów bez jakiejkolwiek reaktywności krzyżowej z różnymi izoformami CDK. Analiza symulacji MD i badań MM-PBSA ujawniła profile energii wiązania wszystkich wybranych kompleksów. Wybrane ligandy działały lepiej niż eksperymentalny kandydat na lek (roskowityna). Ligandy-3 i 14 wykazują specyficzność wobec CDK7. Oczekuje się, że te ligandy będą miały mniejsze ryzyko skutków ubocznych ze względu na ich naturalne pochodzenie.

W raku urotelialnym (UC) ekspresja CDK7 jest zwiększona w tkankach raka pęcherza moczowego, zwłaszcza u pacjentów z chemioopornością. Supresja macierzyństwa raka związana z hamowaniem CDK7 jest potencjalną strategią terapeutyczną zarówno dla chemonaive, jak i chemoopornego UC.

Interakcje

Wykazano, że zależna od cyklin kinaza 7 wchodzi w interakcje z:

• receptor androgenowy ,
• cyklina H ,
• GTF2H1 ,
• MNAT1 ,
• P53 ,
• SUPT5H i
• XPB .

Zobacz też

• Kinaza cyklinozależna
• szlak CDK7

Dalsza lektura

•   Jang KT (1998). „Tat, kinaza związana z Tat i transkrypcja”. Journal of Biomedical Science . 5 (1): 24–7. doi : 10.1007/BF02253352 . PMID 9570510 .
•    Yankulov K, Bentley D (czerwiec 1998). „Kontrola transkrypcji: kofaktory Tat i wydłużenie transkrypcji” . Bieżąca biologia . 8 (13): R447-9. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70289-1 . PMID 9651670 . S2CID 15480646 .
•    Shiekhattar R, Mermelstein F, Fisher RP, Drapkin R, Dynlacht B, Wessling HC i in. (marzec 1995). „Kompleks kinazy aktywującej CDK jest składnikiem ludzkiego czynnika transkrypcyjnego TFIIH”. Natura . 374 (6519): 283–7. Bibcode : 1995Natur.374..283S . doi : 10.1038/374283a0 . PMID 7533895 . S2CID 4282418 .
•   Aprelikova O, Xiong Y, Liu ET (sierpień 1995). „Obie rodziny p16 i p21 inhibitorów kinaz zależnych od cyklin (CDK) blokują fosforylację kinaz zależnych od cyklin przez kinazę aktywującą CDK” . Journal of Biological Chemistry . 270 (31): 18195-7. doi : 10.1074/jbc.270.31.18195 . PMID 7629134 .
•    Serizawa H, Mäkelä TP, Conaway JW, Conaway RC, Weinberg RA, Young RA (marzec 1995). „Związek podjednostek kinazy aktywującej Cdk z czynnikiem transkrypcyjnym TFIIH”. Natura . 374 (6519): 280–2. Bibcode : 1995Natur.374..280S . doi : 10.1038/374280a0 . PMID 7885450 . S2CID 4321212 .
•    Tassan JP, Schultz SJ, Bartek J, Nigg EA (październik 1994). „Analiza cyklu komórkowego aktywności, lokalizacji subkomórkowej i składu podjednostek ludzkiego CAK (kinaza aktywująca CDK)” . Journal of Cell Biology . 127 (2): 467–78. doi : 10.1083/jcb.127.2.467 . PMC 2120215 . PMID 7929589 .
•   Darbon JM, Devault A, Taviaux S, Fesquet D, Martinez AM, Galas S i in. (listopad 1994). „Klonowanie, ekspresja i lokalizacja subkomórkowa ludzkiego homologu podjednostki katalitycznej p40MO15 kinazy aktywującej cdk”. Onkogen . 9 (11): 3127–38. PMID 7936635 .
•   Williams RT, Wu L, Carbonaro-Hall DA, Hall FL (październik 1994). „Identyfikacja, oznaczanie i oczyszczanie kinazy białkowej treoniny-161 aktywującej Cdc2 z komórek ludzkich”. Archiwa Biochemii i Biofizyki . 314 (1): 99–106. doi : 10.1006/abbi.1994.1416 . PMID 7944411 .
•    Mäkelä TP, Tassan JP, Nigg EA, Frutiger S, Hughes GJ, Weinberg RA (wrzesień 1994). „Cyklina związana z kinazą aktywującą CDK MO15”. Natura . 371 (6494): 254–7. Bibcode : 1994Natur.371..254M . doi : 10.1038/371254a0 . PMID 8078587 . S2CID 4369898 .
•   Levedakou EN, He M, Baptist EW, Craven RJ, Cance WG, Welcsh PL i in. (lipiec 1994). „Dwie nowe ludzkie kinazy serynowo-treoninowe z homologami do regulujących cykl komórkowy Xenopus MO15 i kinazy NIMA: klonowanie i charakterystyka ich wzoru ekspresji”. Onkogen . 9 (7): 1977–88. PMID 8208544 .
•   Wu L, Yee A, Liu L, Carbonaro-Hall D, Venkatesan N, Tolo VT, Hall FL (lipiec 1994). „Klonowanie molekularne ludzkiego genu CAK1 kodującego cyklinozależną kinazę aktywującą kinazę”. Onkogen . 9 (7): 2089–96. PMID 8208556 .
•   Yee A, Nichols MA, Wu L, Hall FL, Kobayashi R, Xiong Y (grudzień 1995). „Klonowanie molekularne ludzkiego MAT1 związanego z CDK7, czynnika składania kinazy aktywującej kinazę cyklinozależną (CAK)” . Badania nad rakiem . 55 (24): 6058–62. PMID 8521393 .
•    Blau J, Xiao H, McCracken S, O'Hare P, Greenblatt J, Bentley D (maj 1996). „Trzy funkcjonalne klasy domeny aktywacji transkrypcji” . Biologia molekularna i komórkowa . 16 (5): 2044–55. doi : 10.1128/MCB.16.5.2044 . PMC 231191 . PMID 8628270 .
•    Bartkova J, Zemanova M, Bartek J (czerwiec 1996). „Ekspresja CDK7 / CAK w komórkach normalnych i nowotworowych o zróżnicowanej histogenezie, pozycji cyklu komórkowego i różnicowaniu”. Międzynarodowy Dziennik Raka . 66 (6): 732–7. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19960611)66:6<732::AID-IJC4>3.0.CO;2-0 . PMID 8647641 . S2CID 7244269 .
•    Reardon JT, Ge H, Gibbs E, Sancar A, Hurwitz J, Pan ZQ (czerwiec 1996). „Izolacja i charakterystyka dwóch kompleksów związanych z ludzkim czynnikiem transkrypcyjnym IIH (TFIIH): ERCC2 / CAK i TFIIH” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 93 (13): 6482–7. Bibcode : 1996PNAS...93.6482R . doi : 10.1073/pnas.93.13.6482 . PMC39049 . _ PMID 8692841 .
•    Drapkin R, Le Roy G, Cho H, Akoulitchev S, Reinberg D (czerwiec 1996). „Ludzka kinaza aktywująca kinazę zależną od cyklin istnieje w trzech różnych kompleksach” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 93 (13): 6488–93. Bibcode : 1996PNAS...93.6488D . doi : 10.1073/pnas.93.13.6488 . PMC39050 . _ PMID 8692842 .
•    Zhou Q, Sharp PA (październik 1996). „Tat-SF1: kofaktor do stymulacji wydłużenia transkrypcji przez HIV-1 Tat”. nauka . 274 (5287): 605–10. Bibcode : 1996Sci...274..605Z . doi : 10.1126/science.274.5287.605 . PMID 8849451 . S2CID 13266489 .
•    Parada CA, Roeder RG (listopad 1996). „Zwiększona procesywność polimerazy RNA II wyzwalana przez indukowaną przez Tat fosforylację jej domeny na końcu karboksylowym”. Natura . 384 (6607): 375–8. Bibcode : 1996Natur.384..375P . doi : 10.1038/384375a0 . PMID 8934526 . S2CID 4278432 .
•   García-Martínez LF, Ivanov D, Gaynor RB (marzec 1997). „Związek Tat z oczyszczonymi kompleksami preinicjacji transkrypcji HIV-1 i HIV-2” . Journal of Biological Chemistry . 272 (11): 6951–8. doi : 10.1074/jbc.272.11.6951 . PMID 9054383 .

Linki zewnętrzne

• CDK7 + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• CDK7 w przeglądarce genomu UCSC .
• Szczegóły ludzkiego genu CDK7 w przeglądarce genomu UCSC .
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P50613 (kinaza zależna od cyklin 7) w PDBe-KB .