PDK4
| PDK4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , kinaza dehydrogenazy pirogronianowej 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dehydrogenaza pirogronianowa kinaza lipoamidowa izozym 4, mitochondrialny jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen PDK4 . Koduje izozym kinazy dehydrogenazy pirogronianowej .
Gen ten należy do rodziny kinaz białkowych PDK/BCKDK i koduje białko mitochondrialne z domeną kinazy histydynowej . Białko to znajduje się w macierzy mitochondriów i hamuje kompleks dehydrogenazy pirogronianowej poprzez fosforylację jednej z jego podjednostek, zmniejszając konwersję pirogronianu , który powstaje w wyniku utleniania glukozy i aminokwasów , do acetylo-CoA i przyczyniając się do regulacji z metabolizm glukozy . Ekspresja tego genu jest regulowana przez glukokortykoidy , kwas retinowy i insulinę . PDK4 zwiększa się w stanie hibernacji i pomaga zmniejszyć metabolizm i oszczędzać glukozę, zmniejszając jej konwersję do acetylo-CoA, który wchodzi w cykl kwasu cytrynowego i jest przekształcany w ATP .
Struktura
Dojrzałe białko kodowane przez gen PDK4 zawiera w swojej sekwencji 294 aminokwasy. Aby utworzyć aktywne białko, dwa łańcuchy polipeptydowe łączą się, tworząc otwartą konformację. Konkretnie, dwie podjednostki łączą się, tworząc kieszeń wiążącą nukleotyd; ta kieszeń jest najczęściej celem inhibitorów.
Funkcjonować
Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) musi być ściśle regulowany ze względu na jego centralną rolę w ogólnym metabolizmie. W kompleksie znajdują się trzy reszty seryny na komponencie E1, które są miejscami fosforylacji; ta fosforylacja dezaktywuje kompleks. Wykazano, że u ludzi cztery izozymy kinazy dehydrogenazy pirogronianowej fosforylują te trzy miejsca: PDK1 , PDK2 , PDK3 i PDK4. PDK4 nie zawiera większości grup fosforanowych na zdarzenie katalityczne, ponieważ może fosforylować tylko miejsce 1 i miejsce 2; jego szybkość fosforylacji jest mniejsza niż PDK1, równa PDK3 i większa niż PDK2. Kiedy koenzym pirofosforanu tiaminy (TPP) jest związany, drastycznie wpływa to na szybkość fosforylacji przez wszystkie cztery izoenzymy. Witryna 1 jest najbardziej dotknięta, a wskaźnik znacznie spadł. Nie ma to jednak wpływu na ogólną aktywność PDK4.
Rozporządzenie
Jako główne regulatory kluczowego etapu w centralnym szlaku metabolicznym, rodzina dehydrogenaz pirogronianowych jest ściśle regulowana przez niezliczone czynniki, w tym czynniki transkrypcyjne Sp1 i czynnik wiążący pole CCAAT (CBF). Kwas retinowy wzmacnia transkrypcję PDK4, umożliwiając członkom rodziny receptorów kwasu retinowego rekrutację koaktywatorów transkrypcyjnych do elementów odpowiedzi kwasu retinowego (RARE) w promotorze PDK4. Transkrypcja jest również zwiększona przez hamowanie hamujących deacetylaz histonów (HDAC) za pomocą trichostatyny A (TSA). Rozyglitazon , tiazolidynedion, o którym wiadomo, że aktywuje szlak biogenezy glicerolu , zwiększa transkrypcję mRNA PDK4 w białej tkance tłuszczowej , ale nie w wątrobie ani tkance mięśniowej. Receptor farnesoidu X lub FXR hamuje glikolizę i zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych poprzez zwiększenie ekspresji PDK4 i inaktywację kompleksu PDH. Inne czynniki, takie jak insulina , bezpośrednio zmniejszają transkrypcję mRNA zarówno PDK2, jak i PDK4. Odbywa się to poprzez proponowane kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K). W rzeczywistości, nawet gdy komórki są wystawione na działanie deksametazonu w celu zwiększenia ekspresji mRNA, insulina blokuje ten efekt. Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów również regulują ekspresję; Stwierdzono, że PPAR alfa i delta regulują w górę mRNA PDK4, ale aktywacja PPAR gamma obniża ekspresję.
Znaczenie kliniczne
PDK4 ma znaczenie w różnych stanach klinicznych. Krótkotrwały post powoduje około 10-krotny wzrost transkrypcji PDK4. Po ponownym odżywieniu transkrypcja PDK4 dalej wzrastała, co jest zaskakującą perspektywą, około 50-krotnie w stosunku do poziomów sprzed rozpoczęcia postu. Efekt ten można zaobserwować również w dłuższej perspektywie. PDK4 ulega nadekspresji w mięśniach szkieletowych w cukrzycy typu 2 , co prowadzi do upośledzenia wykorzystania glukozy. U pacjentów po otyłości występuje znaczny spadek ekspresji mRNA PDK4 w połączeniu ze zwiększonym wychwytem glukozy; jest to prawdopodobnie spowodowane obniżeniem poziomu PDK4 przez insulinę. Potwierdza to koncepcję, że obniżona dostępność wolnych kwasów tłuszczowych wpływa na metabolizm glukozy poprzez kompleksową regulację PDH. W rzeczywistości wykazano, że niewystarczająca regulacja w dół mRNA PDK u osób z insulinoopornością może być przyczyną zwiększonej ekspresji PDK, co prowadzi do upośledzonego utleniania glukozy, a następnie zwiększonego utleniania kwasów tłuszczowych.
Wykazano, że ćwiczenia również wywołują zmiany w tym genie, a przejściowe zmiany mogą mieć kumulatywny wpływ na wiele sesji ćwiczeń. mRNA PDK4 wraz z PPARGC1A wzrasta w obu typach tkanki mięśniowej po wysiłku.
Te efekty metaboliczne można zaobserwować w innych warunkach. Wykazano, że niedotlenienie indukuje ekspresję genu PDK4 poprzez mechanizm gamma ERR . I odwrotnie, poziom PDK4 ulega obniżeniu w tkance mięśnia sercowego podczas niewydolności serca.
Rak
Wszechobecna rola tego genu nadaje się do udziału w różnych patologiach chorobowych, w tym w raku. Jeden metabolit, maślan , indukuje hiperacetylację histonów wokół genu PDK4. Jest to związane z wyższym poziomem transkrypcji mRNA PDK4, co odwraca regulację w dół PDK4 w komórkach raka okrężnicy. W ludzkich komórkach raka okrężnicy ukierunkowanie i inaktywacja kompleksu PDH ogranicza tempo metabolizmu i reguluje poziom glutaminy metabolizm, tym samym częściowo hamując wzrost komórek. Jednak wykazano również, że PDK4 promuje genezę i proliferację guza poprzez inny szlak, kaskadę sygnalizacyjną CREB - RHEB - mTORC1 .
Interaktywna mapa szlaków
Kliknij geny, białka i metabolity poniżej, aby przejść do odpowiednich artykułów.
Dalsza lektura
- Sugden MC, Holness MJ (maj 2003). „Ostatnie postępy w mechanizmach regulujących utlenianie glukozy na poziomie kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej przez PDK”. American Journal of Physiology. Endokrynologia i Metabolizm . 284 (5): E855–62. doi : 10.1152/ajpendo.00526.2002 . PMID 12676647 .
- Kwon HS, Harris RA (2005). „Mechanizmy odpowiedzialne za regulację ekspresji genów kinazy dehydrogenazy pirogronianowej 4”. Postępy w regulacji enzymów . 44 : 109-21. doi : 10.1016/j.advenzreg.2003.11.020 . PMID 15581486 .
- Maruyama K, Sugano S (styczeń 1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Rowles J, Scherer SW, Xi T, Majer M, Nickle DC, Rommens JM, Popov KM, Harris RA, Riebow NL, Xia J, Tsui LC, Bogardus C, Prochazka M (wrzesień 1996). „Klonowanie i charakterystyka PDK4 na 7q21.3 kodującego czwarty izoenzym kinazy dehydrogenazy pirogronianowej u człowieka” . Journal of Biological Chemistry . 271 (37): 22376–82. doi : 10.1074/jbc.271.37.22376 . PMID 8798399 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (październik 1997). „Konstrukcja i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej o koniec 5'”. gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Majer M, Popow KM, Harris RA, Bogardus C, Prochazka M (październik 1998). „Insulina obniża mRNA kinazy dehydrogenazy pirogronianowej (PDK): potencjalny mechanizm przyczyniający się do zwiększonego utleniania lipidów u osób z insulinoopornością” . Genetyka molekularna i metabolizm . 65 (2): 181–6. doi : 10.1006/mgme.1998.2748 . PMID 9787110 .
- Pilegaard H, Ordway GA, Saltin B, Neufer PD (październik 2000). „Regulacja transkrypcji ekspresji genów w ludzkich mięśniach szkieletowych podczas regeneracji po wysiłku”. American Journal of Physiology. Endokrynologia i Metabolizm . 279 (4): E806–14. doi : 10.1152/ajpendo.2000.279.4.e806 . PMID 11001762 . S2CID 1008940 .
- Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (sierpień 2001). „Regulacja aktywności dehydrogenazy pirogronianowej poprzez fosforylację w wielu miejscach” . Dziennik biochemiczny . 358 (część 1): 69–77. doi : 10.1042/0264-6021:3580069 . PMC 1222033 . PMID 11485553 .
- Korotchkina LG, Patel MS (październik 2001). „Specyficzność miejsca czterech izoenzymów kinazy dehydrogenazy pirogronianowej w kierunku trzech miejsc fosforylacji ludzkiej dehydrogenazy pirogronianowej” . Journal of Biological Chemistry . 276 (40): 37223–9. doi : 10.1074/jbc.M103069200 . PMID 11486000 .
- Peters SJ, Harris RA, Wu P, Pehleman TL, Heigenhauser GJ, Spriet LL (grudzień 2001). „Aktywność kinazy PDH ludzkich mięśni szkieletowych i ekspresja izoform podczas 3-dniowej diety wysokotłuszczowej / niskowęglowodanowej”. American Journal of Physiology. Endokrynologia i Metabolizm . 281 (6): E1151–8. doi : 10.1152/ajpendo.2001.281.6.e1151 . PMID 11701428 . S2CID 22798857 .
- Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (sierpień 2002). „Interakcja między poszczególnymi izoenzymami kinazy dehydrogenazy pirogronianowej a wewnętrzną domeną zawierającą lipoil transacetylazy, składnika kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej” . Dziennik biochemiczny . 366 (część 1): 129–36. doi : 10.1042/BJ20020301 . PMC 1222743 . PMID 11978179 .
- Razeghi P, Young ME, Ying J, Depre C, Uray IP, Kolesar J, Shipley GL, Moravec CS, Davies PJ, Frazier OH, Taegtmeyer H (2002). „Regulacja w dół ekspresji genów metabolicznych w niewydolności serca ludzkiego przed i po mechanicznym rozładunku”. Kardiologia . 97 (4): 203–9. doi : 10.1159/000063122 . PMID 12145475 . S2CID 46861699 .
- Boulatnikov I, Popov KM (luty 2003). „Tworzenie funkcjonalnych heterodimerów przez izozymy 1 i 2 kinazy dehydrogenazy pirogronianowej”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Białka i proteomika . 1645 (2): 183–92. doi : 10.1016/S1570-9639(02)00542-3 . PMID 12573248 .
- Rosa G, Di Rocco P, Manco M, Greco AV, Castagneto M, Vidal H, Mingrone G (luty 2003). „Zmniejszona ekspresja PDK4 wiąże się ze zwiększoną wrażliwością na insulinę u pacjentów po otyłości” . Badania nad otyłością . 11 (2): 176–82. doi : 10.1038/by.2003.28 . PMID 12582211 .
- Pilegaard H, Saltin B, Neufer PD (marzec 2003). „Wpływ krótkotrwałego postu i ponownego odżywiania na regulację transkrypcji genów metabolicznych w ludzkich mięśniach szkieletowych” . cukrzyca . 52 (3): 657–62. doi : 10.2337/diabetes.52.3.657 . PMID 12606505 .