RHEB

RHEB
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, RHEB2, homolog Ras wzbogacony w mózg, homolog Ras, wiązanie mTORC1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

RHEB, znany również jako homolog Ras wzbogacony w mózg (RHEB), jest białkiem wiążącym GTP , które jest wszechobecne u ludzi i innych ssaków. Białko to jest w dużej mierze zaangażowane w szlak mTOR i regulację cyklu komórkowego.

RHEB to niedawno odkryty członek nadrodziny Ras . Będąc krewnym Ras , nadekspresję RHEB można zaobserwować w wielu ludzkich rakach. Z tego powodu badane są sposoby hamowania RHEB w celu kontrolowania szlaku mTOR jako możliwe metody leczenia niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworowych w kilku chorobach, zwłaszcza w stwardnieniu guzowatym .

Struktura

GDP związany z RHEB: GDP jest na pomarańczowo, region GTPazy na zielono, a region hiperzmienny na różowo.

GTP związany z RHEB: GTP jest na pomarańczowo, region GTPazy na zielono, a region hiperzmienny na różowo.

Rheb jest monomerem białkowym o masie cząsteczkowej 21 kDa , składającym się ze 184 aminokwasów. Pierwsze 169 aminokwasów przy N-końcu tworzy domenę GTPazy, a pozostałe aminokwasy są częścią regionu hiperzmiennego zakończonego na C-końcu motywem CAAX (C – cysteina, A – aminokwas alifatyczny, X – aminokwas C-końcowy).

Białko jest zakotwiczonym w lipidach białkiem błony komórkowej z pięcioma powtórzeniami regionu wiążącego GTP związanego z RAS. Obecne są również regiony „przełączane”, I i II, które przechodzą zmiany konformacyjne podczas przemieszczania się między formami związanymi z GTP (aktywowanymi) i związanymi z GDP (nieaktywnymi).

RHEB jest wyrażany przez gen RHEB u ludzi. Zmapowano trzy pseudogeny, dwa na chromosomie 10 i jeden na chromosomie 22.

Funkcjonować

Aktywacja mTORC1

RHEB ma kluczowe znaczenie w regulacji wzrostu i progresji cyklu komórkowego ze względu na swoją rolę w ścieżce sygnałowej insuliny/TOR/ S6K . Mechanistyczny cel kompleksu rapamycyny 1 ( mTORC1 ) to kinaza serynowo-treoninowa, której aktywacja prowadzi do kaskad fosforylacji w komórce, co prowadzi do wzrostu i proliferacji komórek. RHEB lokalizuje się w lizosomie , aby aktywować białka mTORC1 i Rag7, lokalizując mTORC1 w lizosomie i kompleksie Ragulator-Rag , umożliwiając RHEB aktywację białka. Dlatego RHEB działa jako aktywator mTORC1 w postaci związanej z GTP GTP aktywuje wzrost i proliferację komórek w komórce.

Niezależne funkcje mTORC1

RHEB może służyć jako regulator dla innych białek niezależnych od mTORC1. Na przykład RHEB jest aktywatorem syntezy nukleotydów poprzez wiązanie syntetazy karbamoilofosforanowej 2, transkarbamylazy asparaginianowej i dihydroorotazy ( CAD ), enzymu wymaganego do syntezy nukleotydów pirymidynowych de novo . Zwiększona pula nukleotydów w komórce może prowadzić do zwiększonej proliferacji komórek. mTORC1 jest również regulatorem CAD, więc zarówno RHEB, jak i mTORC1 są zaangażowane w kontrolę poziomu nukleotydów w komórce. Kinaza białkowa aktywowana 5' adenozyno-monofosforanem Stwierdzono również, że (AMPK) jest efektorem dla RHEB. AMPK jest kinazą białkową, która rozpoczyna kaskadę fosforylacji prowadzącą do autofagii. W badaniach na szczurach RHEB aktywuje AMPK. Stwierdzono również, że RHEB oddziałuje z efektorami w górę szlaku mTOR. Fosfolipaza D1 (PLD1) znajduje się powyżej szlaku mTOR i służy jako pozytywny efektor dla mTORC1.

Inne funkcje

RHEB może być zaangażowany w plastyczność neuronów. Ta funkcja jest nowa i zazwyczaj nie jest związana z białkami Ras. Niedobór RHEB w przodomózgowiu zarodków myszy jest związany ze zmniejszoną mielinizacją z powodu zmniejszenia liczby dojrzałych oligodendrocytów .

W badaniach myszy z nokautem RHEB wykazano poprzez barwienie hematoksyliną-eozyną, że rozwój serca jest bardzo upośledzony. Miocyty sercowe nie rosną wystarczająco, co wskazuje, że wymagana jest funkcja RHEB mTOR. Sugeruje to, że RHEB i aktywacja szlaku mTOR są niezbędne do prawidłowego rozwoju serca u zarodków myszy.

Przełącznik RHEB II (niebieski) ma mniej alfa-helikalną strukturę w porównaniu do przełącznika RAS II.

Różnice w stosunku do nadrodziny Ras

RHEB działa inaczej niż inne białka z nadrodziny Ras. Podobnie jak te z nadrodziny Ras, białko ma aktywność GTPazy i wahadłowo między formą związaną z GDP a formą związaną z GTP, a do tej aktywności wymagana jest farnezylacja białka. Jednak w przeciwieństwie do tych z nadrodziny Ras, zmiana konformacyjna podczas przemieszczania się między formami wpływa tylko na przełącznik I, podczas gdy przełącznik II pozostaje względnie stabilny ze względu na różnicę w strukturze drugorzędowej. Przełącznik Ras II tworzy długą α-helikalną strukturę między ruchami wahadłowymi, podczas gdy przełącznik RHEB II przyjmuje bardziej nietypową konformację pozwalającą na nowe funkcje. Taka konformacja powoduje zmniejszoną wewnętrzną szybkość hydrolizy GTP w porównaniu do RAS z powodu zablokowania katalitycznego Asp65 w regionie przełącznika II RHEB od miejsca aktywnego.

Rozporządzenie

Aktywność hydrolizy GTP RHEB jest z natury powolna, a postać związana z GTP jest bardziej powszechna, dlatego RHEB jest bardziej prawdopodobne, że jest aktywny niż nieaktywny w komórce. Jego aktywność jest silnie regulowana w komórce przez białka supresorowe tworzące kompleks TSC. Konkretnie, TSC2 , tuberyna kompleksu oddziałuje z RHEB i hamuje go w celu regulacji białka. Tuberyna stymuluje RHEB do hydrolizy GTP, dezaktywując go w ten sposób.

Stwardnienie guzowate

Stwardnienie guzowate jest autosomalną dominującą chorobą, w której geny wymagane do ekspresji białek supresorowych guza, które tworzą kompleks TSC, są zmutowane lub nieobecne, więc kompleks TSC nie jest w stanie prawidłowo funkcjonować. Może to prowadzić do rozregulowania wielu białek sygnałowych i efektorów w komórce, w tym RHEB. Nieuregulowana aktywność RHEB może prowadzić do niekontrolowanego wzrostu i podziału komórek, co ostatecznie może prowadzić do powstawania guzów.

Interakcje

Wykazano, że RHEB wchodzi w interakcje z:

• Zmutowana ataksja teleangiektazja ( ATM )
• Ataksja teleangiektazja i związana z Rad3 ( ATR )
• Kinaza białkowa aktywowana 5' AMP ( AMPK )
• Protoonkogenowa kinaza serynowo-treoninowa RAF ( C-Raf )
• ssaczy cel kompleksu rapamycyny 1 ( mTORC1 ),
• Fosfolipaza D1 ( PLD1 )
• Białko mTOR związane z regulatorami ( RPTOR )
• Zespół stwardnienia guzowatego ( TSC ) i
• Syntetaza karbamoilofosforanowa 2, transkarbamoilaza asparaginianowa, dihydroorotaza (CAD)

Dalsza lektura

•   Yamagata K, Sanders LK, Kaufmann WE, Yee W, Barnes CA, Nathans D, Worley PF (czerwiec 1994). „Rheb, gen regulowany czynnikiem wzrostu i aktywnością synaptyczną, koduje nowe białko związane z Ras” . Journal of Biological Chemistry . 269 ​​(23): 16333-9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)34012-7 . PMID 8206940 .
•    Gromov PS, Madsen P, Tomerup N, Celis JE (grudzień 1995). „Nowe podejście do klonowania ekspresyjnego małych GTPaz: identyfikacja, dystrybucja tkanek i mapowanie chromosomów ludzkiego homologu Rheb” . Listy FEBS . 377 (2): 221-6. doi : 10.1016/0014-5793(95)01349-0 . PMID 8543055 . S2CID 23656670 .
•   Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (wrzesień 1996). „Normalizacja i odejmowanie: dwa podejścia ułatwiające odkrywanie genów” . Badania genomu . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
•   Clark GJ, Kinch MS, Rogers-Graham K, Sebti SM, Hamilton AD, Der CJ (kwiecień 1997). „Białko Rheb związane z Ras jest farnezylowane i antagonizuje sygnalizację i transformację Ras” . Journal of Biological Chemistry . 272 (16): 10608–15. doi : 10.1074/jbc.272.16.10608 . PMID 9099708 .
•    Inohara N, Ding L, Chen S, Núñez G (kwiecień 1997). „harakiri, nowy regulator śmierci komórek, koduje białko, które aktywuje apoptozę i oddziałuje selektywnie z białkami promującymi przeżycie Bcl-2 i Bcl-X (L)” . Dziennik EMBO . 16 (7): 1686–94. doi : 10.1093/emboj/16.7.1686 . PMC 1169772 . PMID 9130713 .
•   Centrum Sangera; Washington University Genome Sequencing Center, The (listopad 1998). „Ku pełnej sekwencji ludzkiego genomu” . Badania genomu . 8 (11): 1097–108. doi : 10.1101/gr.8.11.1097 . PMID 9847074 .
•   Kita K, Wu YP, Sugaya S, Moriya T, Nomura J, Takahashi S, Yamamori H, Nakajima N, Suzuki N (sierpień 2000). „Wyszukiwanie genów reagujących na promieniowanie UV w komórkach ludzkich za pomocą zróżnicowanej prezentacji mRNA: udział ludzkiego białka wiążącego GTP związanego z ras, Rheb, w podatności na promieniowanie UV”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 274 (3): 859–64. doi : 10.1006/bbrc.2000.3220 . PMID 10924367 .
•    Hanzal-Bayer M, Renault L, Roversi P, Wittinghofer A, Hillig RC (maj 2002). „Kompleks delta Arl2-GTP i PDE: od struktury do funkcji” . Dziennik EMBO . 21 (9): 2095–106. doi : 10.1093/emboj/21.9.2095 . PMC 125981 . PMID 11980706 .
•   Tabancay AP, Gau CL, Machado IM, Uhlmann EJ, Gutmann DH, Guo L, Tamanoi F (październik 2003). „Identyfikacja dominujących negatywnych mutantów GTPazy Rheb i ich zastosowanie do implikowania udziału ludzkiego Rheb w aktywacji p70S6K” . Journal of Biological Chemistry . 278 (41): 39921–30. doi : 10.1074/jbc.M306553200 . PMID 12869548 .
•    Tee AR, Manning BD, Roux PP, Cantley LC, Blenis J (sierpień 2003). „Złożone produkty genowe stwardnienia guzowatego, tuberyna i hamartin, kontrolują sygnalizację mTOR, działając jako kompleks białkowy aktywujący GTPazę w kierunku Rheb” . Bieżąca biologia . 13 (15): 1259–68. doi : 10.1016/S0960-9822(03)00506-2 . PMID 12906785 . S2CID 6519150 .

Linki zewnętrzne

• RHEB + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .