Rab (białko G)
Rodzina białek Rab jest członkiem nadrodziny Ras małych białek G. Obecnie u ludzi zidentyfikowano około 70 rodzajów królików . Białka Rab na ogół posiadają GTPazy , który składa się z sześcioniciowego arkusza beta , który jest otoczony pięcioma helisami alfa . GTPazy Rab regulują wiele etapów transportu błonowego, w tym tworzenie pęcherzyków, ruch pęcherzyków wzdłuż aktyny i tubuliny sieci i fuzja membranowa. Procesy te tworzą drogę, przez którą białka powierzchniowe komórki są transportowane z aparatu Golgiego do błony plazmatycznej i poddawane recyklingowi. Recykling białek powierzchniowych przywraca białka na powierzchnię, których funkcja polega na przenoszeniu innego białka lub substancji do wnętrza komórki, takiej jak receptor transferyny, lub służy jako środek do regulacji liczby cząsteczek określonego typu białek na powierzchni.
Funkcjonować
Białka Rab to białka błony obwodowej , zakotwiczone w błonie poprzez grupę lipidową kowalencyjnie związaną z aminokwasem. Konkretnie, Raby są zakotwiczone przez grupy prenylowe na dwóch cysteinach na C-końcu. Białka eskortujące Rab (REP) dostarczają nowo zsyntetyzowany i prenylowany Rab do błony docelowej, wiążąc hydrofobowe , nierozpuszczalne grupy prenylowe i przenosząc Rab przez cytoplazmę. Lipidowe grupy prenylowe może następnie wstawić do błony, zakotwiczając Rab na cytoplazmatycznej powierzchni pęcherzyka lub błony plazmatycznej. Ponieważ białka Rab są zakotwiczone w błonie przez elastyczny region C-końcowy, można je traktować jako „balon na sznurku”.
Rabs przełącza się między dwiema konformacjami, nieaktywną formą związaną z GDP (difosforan guanozyny) i aktywną formą związaną z GTP (trifosforan guanozyny). Czynnik wymiany nukleotydów guaninowych (GEF) katalizuje konwersję z postaci związanej z GDP do postaci związanej z GTP, aktywując w ten sposób Rab. Nieodłączną hydrolizę GTP Rabs można wzmocnić przez białko aktywujące GTPazę (GAP), co prowadzi do inaktywacji Rab. REP niosą tylko formę Rab związaną z GDP, a efektory Rab, białka, z którymi Rab oddziałuje i przez które działa, wiążą tylko formę Rab związaną z GTP. Efektory Rab są bardzo heterogeniczne, a każda izoforma Rab ma wiele efektorów, przez które spełnia wiele funkcji. Specyficzne wiązanie efektora z białkiem Rab sprawia, że białko Rab jest skuteczne i odwrotnie, zmiana konformacji białka Rab do stanu nieaktywnego prowadzi do dysocjacji efektora od białka Rab.
Białka efektorowe mają jedną z czterech różnych funkcji.
- Pączkowanie, selekcja i powlekanie ładunku
- Transport pęcherzyków
- Usuwanie powłoki z pęcherzyków i wiązanie
- Fuzja pęcherzyków
Po fuzji błony i dysocjacji efektorowej Rab jest zawracany do pierwotnej błony. Inhibitor dysocjacji GDP (GDI) wiąże grupy prenylowe nieaktywnej, związanej z GDP postaci Rab, hamuje wymianę GDP na GTP (co reaktywuje Rab) i dostarcza Rab do jego pierwotnej błony.
Znaczenie kliniczne
Białka Rab i ich funkcje są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania organelli i jako takie, gdy wprowadzane jest jakiekolwiek odchylenie do cyklu białka Rab, następuje fizjologiczny stan chorobowy.
Choroideremia
Choroideremia jest spowodowana mutacją powodującą utratę funkcji w genie CHM, który koduje białko eskortowe Rab (REP-1). REP-1 i REP-2 (białko podobne do REP-1) pomagają w prenylacji i transporcie białek Rab. Stwierdzono, że Rab27 preferencyjnie zależy od REP-1 do prenylacji, co może być podstawową przyczyną choroideremii.
Upośledzenie intelektualne
Wykazano, że mutacje w genie GDI1 prowadzą do niespecyficznej niepełnosprawności intelektualnej sprzężonej z chromosomem X. W badaniu przeprowadzonym na myszach nosiciele delecji genu GDI1 wykazali znaczne nieprawidłowości w pamięci krótkotrwałej wzorce formacji i interakcji społecznych. Należy zauważyć, że wzorce społeczne i behawioralne występujące u myszy, które są nosicielami białka GDI1, są podobne do obserwowanych u ludzi z tą samą delecją. Wykazano, że utrata genu GDI1 w ekstraktach z mózgu zmutowanych myszy prowadzi do akumulacji białek Rab4 i Rab5, hamując w ten sposób ich funkcję.
Rak/rakotwórczość
Dowody wskazują, że nadekspresja GTPaz Rab ma uderzający związek z karcynogenezą , na przykład w raku prostaty. Istnieje wiele mechanizmów, dzięki którym wykazano, że dysfunkcja białka Rab powoduje raka. Aby wymienić tylko kilka, podwyższona ekspresja onkogennego Rab1, wraz z białkami Rab1A, sprzyja wzrostowi guzów, często ze złym rokowaniem. Nadekspresja Rab23 została powiązana z rakiem żołądka . Oprócz bezpośredniego powodowania raka, dysregulacja białek Rab została również powiązana z progresją już istniejących guzów i przyczynianiem się do ich złośliwości.
Choroba Parkinsona
Mutacje białka Rab39b powiązano z niepełnosprawnością intelektualną sprzężoną z chromosomem X, a także z rzadką postacią choroby Parkinsona .
Rodzaje białek Rab
Do tej pory zidentyfikowano około 70 różnych Rabów u ludzi. Są one głównie zaangażowane w handel pęcherzykami. Ich złożoność można zrozumieć, jeśli pomyśli się o etykietach adresowych do handlu pęcherzykami, określających tożsamość i trasy pęcherzyków. W nawiasach podano równoważne nazwy organizmów modelowych Saccharomyces cerevisiae i Aspergillus nidulans .
| Nazwa | Lokalizacja subkomórkowa |
|---|---|
| RAB1 (Ypt1, RabO) | kompleks Golgiego |
| RAB2A | ER, sieć cis-Golgiego |
| RAB2B | |
| RAB3A | Pęcherzyki wydzielnicze i synaptyczne |
| RAB4A | Recykling endosomów |
| RAB4B | |
| RAB5A | Pęcherzyki pokryte klatryną, błony plazmatyczne |
| RAB5C (Vps21, RabB) | Wczesne endosomy |
| RAB6A (Ypt6, RabC) | Sieć Golgiego i trans-Golgiego |
| RAB6B | |
| RAB6C | |
| RAB6D | |
| RAB7 (Ypt7, RabS) | Późne endosomy, wakuole |
| RAB8A | Podstawno-boczne pęcherzyki wydzielnicze |
| RAB8B | |
| RAB9A | Późny endosom, sieć trans Golgiego |
| RAB9B | |
| RAB11A (Ypt31, RabE) | Recykling endosomów, nośniki egzocytarne po aparacie Golgiego |
| RAB13 | Golgiego, endosom, cytozol, błona plazmatyczna |
| RAB14 | Wczesne endosomy |
| RAB17 | endosom |
| RAB18 | Kropelki lipidów, aparat Golgiego, retikulum endoplazmatyczne |
| RAB20 | Golgiego, mitochondria, wczesny fagosom, wczesny endosom |
| RAB23 | Membrana plazmowa |
| RAB25 | Transport na małą skalę, promotor rozwoju nowotworów |
| RAB27 | Pęcherzyki pozakomórkowe, endosom |
| RAB29 | Rekrutuje LRRK2 do TGN |
| RAB39A | Wiąże kaspazę-1 w inflamasomie |
Inne białka Rab
Linki zewnętrzne
- rab+G-Proteins w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
