PAK1

PAK1
Dostępne konstrukcje
WPB	Wyszukiwanie ortologów:
Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, PAKalpha, p21 (RAC1) aktywowana kinaza 1, IDDMSSD
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.
Koniec
Lokalizacja genu ( mysz )
Chr.
Koniec
Wzór ekspresji RNA
Ontologia genów
Funkcje molekularne
Składnik komórkowy
Proces biologiczny
	Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi
	Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka	Wyświetl/edytuj mysz

Kinaza białkowa serynowo/treoninowa PAK 1 jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen PAK1 .

PAK1 jest jednym z sześciu członków rodziny kinaz serynowo-treoninowych PAK, które zasadniczo dzielą się na grupę I (PAK1, PAK2 i PAK3) oraz grupę II (PAK4, PAK6 i PAK5/7). PAK są konserwowane ewolucyjnie. PAK1 lokalizuje się w odrębnych domenach subkomórkowych w cytoplazmie i jądrze. PAK1 reguluje przebudowę cytoszkieletu, sygnalizację fenotypową i ekspresję genów oraz wpływa na wiele różnych procesów komórkowych, takich jak ruchliwość kierunkowa, inwazja, przerzuty, wzrost, progresja cyklu komórkowego, angiogeneza. Funkcje komórkowe zależne od sygnalizacji PAK1 regulują zarówno procesy fizjologiczne, jak i procesy chorobowe, w tym raka, ponieważ PAK1 jest szeroko nadeksprymowany i hiperstymulowany w ludzkim raku, w dużych ilościach.

Odkrycie

PAK1 został po raz pierwszy odkryty jako efektor GTPaz Rho w mózgu szczura przez Mansera i współpracowników w 1994 r. Ludzki PAK1 został zidentyfikowany jako zależny od GTP oddziałujący partner Rac1 lub Cdc42 we frakcji cytozolowej z neutrofili, a jego komplementarny DNA został sklonowany z biblioteki ludzkiego łożyska autorstwa Martina i współpracowników w 1995 r.

Funkcjonować

Białka PAK są krytycznymi efektorami, które łączą rodzinę GTPaz Rho (GTPazy Rho) z reorganizacją cytoszkieletu i sygnalizacją jądrową. Białka PAK, rodzina kinaz aktywowanych p21 przez serynę / treoninę , obejmują PAK1, PAK2 , PAK3 i PAK4 . Białka te służą jako cele dla małych białek wiążących GTP, Cdc42 i Rac i są zaangażowane w szeroki zakres działań biologicznych. PAK1 reguluje ruchliwość i morfologię komórek. Znaleziono alternatywne transkrypty tego genu, ale ich pełnej długości natura nie została określona.

Stymulacji aktywności PAK1 towarzyszy szereg procesów komórkowych, które są fundamentalne dla żywych systemów. Będąc sferoidalną cząsteczką sygnalizacyjną, PAK1 działa na zbieżną stację dużej liczby sygnałów wyzwalanych przez białka na powierzchni komórki, jak również aktywatory znajdujące się powyżej, i przekłada się na określone fenotypy. Na poziomie biochemicznym działania te są regulowane przez zdolność PAK1 do fosforylacji substratów oddziałujących z efektorami, które z kolei uruchamiają kaskadę zdarzeń biochemicznych kumulujących się w komórkową odpowiedź fenotypową. Ponadto na działanie PAK1 ma również wpływ jego aktywność rusztowania. Przykłady procesów komórkowych regulowanych przez PAK1 obejmują dynamikę włókien aktyny i mikrotubul, krytyczne etapy postępu cyklu komórkowego, ruchliwość i inwazję, metabolizm redoks i energii, przeżycie komórek, angiogenezę, naprawę DNA, wrażliwość na hormony i ekspresję genów. Przykładem funkcjonalnych implikacji sygnalizacji PAK1 jest jej rola w onkogenezie, patogenezie wirusów, rozregulowaniu układu sercowo-naczyniowego i zaburzeniach neurologicznych.

Warianty genów i splicingu

Ludzki gen PAK1 ma długość 153 kb i składa się z 23 egzonów, sześciu eksonów dla 5'-UTR i 17 eksonów dla kodowania białek (Gene from review). Alternatywny splicing sześciu egzonów generuje 20 transkryptów o długości od 308 pz do 3,7 kb; jednak tylko 12 splicowanych transkryptów ma otwarte ramki odczytu i przewiduje się, że będą kodować dziesięć białek i dwa polipeptydy. Pozostałe 8 zakresów transkryptów dotyczy niekodujących długich RNA o długości od 308 pz do 863 pz. W przeciwieństwie do ludzkiego PAK1, mysi gen PAK1 generuje pięć transkryptów: trzy kodujące białka o długości od 508 pz do 3,0 kb oraz dwa transkrypty o długości około 900 pz dla niekodujących RNA.

Domeny białkowe

Domeny rdzeniowe rodziny PAK obejmują domenę kinazy w regionie C-końcowym, domenę wiążącą p21 (PBD) i domenę auto-inhibitującą (AID) w PAK grupy I. PAK grupy I występują w nieaktywnej, zamkniętej konformacji homodimeru, w której AID jednej cząsteczki wiąże się z domeną kinazy innej cząsteczki i jest aktywowany zarówno w sposób zależny od GTPazy, jak i niezależny.

Aktywacja/hamowanie

PAK1 zawiera domenę autoinhibitującą, która hamuje aktywność katalityczną swojej domeny kinazy . Aktywatory PAK1 łagodzą to autohamowanie i inicjują przegrupowania konformacyjne i autofosforylacji prowadzące do aktywacji kinazy.

IPA-3 (1,1′-disulfanediyldinaftalen-2-ol) jest małocząsteczkowym allosterycznym inhibitorem PAK1. Wstępnie aktywowany PAK1 jest odporny na IPA-3. Hamowanie w żywych komórkach potwierdza kluczową rolę PAK w ERK stymulowanej przez PDGF . Odwracalne wiązanie kowalencyjne IPA-3 z domeną regulatorową PAK1 zapobiega GTPazy i późniejszemu przełączeniu do stanu aktywnego katalitycznie.

Knockdown PAK1 w komórkach raka prostaty jest związany ze zmniejszoną ruchliwością, zmniejszonym wydzielaniem MMP9 i zwiększoną ekspresją TGFβ , co w tych przypadkach hamuje wzrost. Jednak właściwości farmakokinetyczne IPA-3 , a także niepożądane efekty redoks w komórkach, spowodowane ciągłą redukcją ugrupowania sulfhydrylowego , sprawiają, że nie nadaje się on do badań klinicznych.

Aktywatory upstream

Aktywność PAK1 jest stymulowana przez dużą liczbę aktywatorów i sygnałów upstream, począwszy od EGF, hereguliny-beta 1, VEGF, zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów, płytkopochodnego czynnika wzrostu, estrogenu, kwasu lizofosfatydowego, fosfoinozytydów, ETK, AKT, JAK2, ERK , kinaza kazeinowa II, Rac3, chemokina (motyw CXC) ligand 1, oporność na estrogen raka piersi 3, receptor sprzężony z białkiem G herpeswirusa związany z mięsakiem Kaposiego, białko wiążące ARG 2γ, białko X wirusa zapalenia wątroby typu B, związane z STE20 białko adaptera kinazy α, RhoI, Klotho, transferaza N-acetyloglukozaminylu V, protoonkogen B-Raf, białko 1 oddziałujące z kinazą kazeinową 2 i filamina A.

Dalsze cele efektorowe

Funkcje PAK1 są regulowane przez jego zdolność do fosforylacji dalszych substratów efektorowych, aktywność rusztowania, redystrybucję do różnych subdomen komórkowych, stymulację lub represję ekspresji jego celów genomowych, bezpośrednio lub pośrednio, lub przez wszystkie te mechanizmy. Reprezentatywne substraty efektorowe PAK1 w komórkach nowotworowych obejmują: Stathmin-S16, Merlin-S518, Vimentin-S25-S38-S50-S65-S72, Histon H3-S10, FilaminA-S2152, receptor estrogenowy-alfa-S305, przetwornik sygnału i aktywator transkrypcja 5a-S779, C-końcowe białko wiążące 1-S158, Raf1-S338, Arpc1b-T21, DLC1-S88, fosfoglukomutaza 1-T466, białko represorowe związane z SMART / HDAC1-S3486-T3568, kofaktor tubuliny B-S65-S128 , Snail-S246 śródbłonek naczyniowy-kadheryna-S665, białko wiążące poli (RC) 1-T60-S246, kinaza połączona z integryną 1-T173-S246, specyficzny dla nabłonka czynnik transkrypcyjny Ets 1-S207, białko wiążące ErbB3 1-T261, czynnik oddziałujący z receptorem jądrowym 3-S28, SRC3-delta4-T56-S659-676, beta-katenina-S675, BAD-S111, BAD-S112, S136, MEK1-S298, CRKII-S41, rodzina MORC palec cynkowy typu CW 2-S739, Paxillin-S258 i Paxillin-S273.

Cele genomowe

Sygnały zależne od PAK1 i/lub PAK1 modulują ekspresję jego celów genomowych, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, cykliny D1, izoformy mięśniowej fosfofruktokinazy, czynnika jądrowego aktywowanych komórek T, cykliny B1, czynnika tkankowego i inhibitora szlaku czynnika tkankowego, Metaloproteinaza 9 i fibronektyna.