Bremelanotyd
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa |
/ ˌ b r ɛ m ɪ ˈ l æ n ə t aɪ d / (  słuchaj ) |
| Nazwy handlowe | Vyleesi |
| Inne nazwy | PT-141; Rekynda, octan bremelanotydu ( USAN US ) |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a619054 |
| Dane licencyjne |
|
Drogi podawania |
Podskórny |
| Klasa narkotykowa | Środek ośrodkowego układu nerwowego |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | SC : ~100% |
| Wiązanie białek | 21% |
| Metabolizm | Hydroliza wiązań peptydowych |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 2,7 godziny |
| Wydalanie |
Mocz : 64,8% Kał : 22,8% |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C50H68N14O10 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 1 025 0,182 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Bremelanotyd , sprzedawany pod marką Vyleesi , jest lekiem stosowanym w leczeniu niskiego pożądania seksualnego u kobiet . W szczególności stosuje się go w przypadku niskiego pożądania seksualnego, które występuje przed menopauzą i nie jest spowodowane problemami medycznymi, problemami psychiatrycznymi lub problemami w związku. Podaje się go we wstrzyknięciu tuż pod skórę uda lub brzucha .
Częste działania niepożądane obejmują nudności, ból w miejscu wstrzyknięcia i ból głowy. Może również powodować przejściowy wzrost ciśnienia krwi i zmniejszenie częstości akcji serca po każdej dawce oraz ciemnienie dziąseł, twarzy i piersi. Lek jest peptydem i działa poprzez aktywację receptorów melanokortyny .
Bremelanotyd został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 2019 roku. Został opracowany przez firmę Palatin Technologies. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) uważa, że jest to lek pierwszej klasy .
Zastosowania medyczne
Bremelanotyd jest stosowany w leczeniu uogólnionego zespołu hipoaktywnego pożądania seksualnego (HSDD) u kobiet przed menopauzą. W szczególności jest to zalecane tylko u osób, które cierpią na tę chorobę bez przyczyny, takiej jak problemy medyczne, psychiatryczne lub w związku.
Należy stosować co najmniej 45 minut przed planowaną aktywnością seksualną. Zalecana jest tylko jedna dawka na 24 godziny lub nie więcej niż osiem dawek na miesiąc. Należy przerwać po ośmiu tygodniach, jeśli nie ma poprawy popędu seksualnego i związanego z nim cierpienia.
Przeciwwskazania
Ze względu na wpływ na ciśnienie krwi (zwykle przejściowy wzrost ciśnienia skurczowego o 6 mmHg i rozkurczowego o 3 mmHg), bremelanotyd jest przeciwwskazany u osób z niekontrolowanym nadciśnieniem lub chorobami układu krążenia. Dopóki bremelanotyd nie jest stosowany częściej niż raz dziennie, nie oczekuje się, że spowoduje poważniejszy wzrost ciśnienia krwi.
Skutki uboczne
Najczęściej spotykanym działaniem niepożądanym bremelanotydu są nudności (40,0%), które dla niektórych osób mogą być nie do zniesienia. Zastosowanie przeciwwymiotnych (np. ondansetronu ) przed podaniem bremelanotydu może pomóc w zmniejszeniu nudności. Inne działania niepożądane mogą obejmować uderzenia gorąca (20,3%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (13,2%), ból głowy (11,3%), wymioty (4,8%), kaszel (3,3%), zmęczenie (3,2%), uderzenia gorąca (2,7%), parestezje (2,6%), zawroty głowy (2,2%) i przekrwienie błony śluzowej nosa (2,1%). Może wystąpić odbarwienie skóry, w szczególności przebarwienia , zwłaszcza jeśli bremelanotyd jest stosowany więcej niż osiem razy w ciągu jednego miesiąca. Przebarwienie może nie ustąpić po zaprzestaniu stosowania bremelanotydu i może pojawić się na twarzy, dziąsłach lub piersiach. Eksperymenty na zwierzętach, nawet przy dużych dawkach, nie wykazały żadnego negatywnego wpływu bremelanotydu na płodność.
| Efekt uboczny | Placebo (n = 620) | Bremelanotyd 1,75 mg (n = 627) | ||
|---|---|---|---|---|
| N | % | N | % | |
| Mdłości | 8 | 1.3 | 251 | 40,0 |
| Zaczerwienienie | 2 | 0,3 | 127 | 20.3 |
| Ból głowy | 12 | 1.9 | 71 | 11.3 |
| Reakcja w miejscu wstrzyknięcia | 3 | 0,5 | 34 | 5.4 |
| Wymioty | 1 | 0,2 | 30 | 4.8 |
| Kaszel | 8 | 1.3 | 21 | 3.3 |
| Zmęczenie | 3 | 0,5 | 20 | 3.2 |
| Rumień w miejscu wstrzyknięcia | 1 | 0,2 | 18 | 2.9 |
| Uderzenie gorąca | 1 | 0,2 | 17 | 2.7 |
| Parestezje | 0 | 0,0 | 16 | 2.6 |
| Zawroty głowy | 3 | 0,5 | 14 | 2.2 |
| Świąd w miejscu wstrzyknięcia | 1 | 0,2 | 13 | 2.1 |
| Ból brzucha | 4 | 0,6 | 12 | 1.9 |
| ból mięśni | 1 | 0,2 | 11 | 1.8 |
| Podsumowanie: Działania niepożądane bremelanotydu z częstością ≥1% w połączonej analizie dwóch badań klinicznych III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, oceniających bezpieczeństwo i skuteczność przy dziennej dawce 1,75 mg . Nudności występowały bardzo często i występowały po medianie czasu 30 minut przez medianę czasu trwania 2,4 godziny. „W obu badaniach siedmiu pacjentów, którzy otrzymywali bremelanotyd , zgłosiło 10 poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, a trzech pacjentów otrzymujących placebo zgłosiło cztery poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem”. Zgłoszono, że większość działań niepożądanych była przejściowa i miała „łagodne lub umiarkowane nasilenie”. Bremelanotyd miał „korzystny” profil bezpieczeństwa. Źródła: patrz szablon. | ||||
Interakcje
Bremelanotyd nie wchodzi w istotne interakcje z alkoholem , w przeciwieństwie do flibanseryny (dla której interakcja z alkoholem stanowi główną przeszkodę w jego stosowaniu). Jednak bremelanotyd wchodzi w interakcje z niektórymi lekami przyjmowanymi doustnie. Uważa się, że spowalniając motorykę żołądka, bremelanotyd zmniejsza wchłanianie doustne ( biodostępność ) niektórych leków, takich jak naltrekson i indometacyna .
Farmakologia
Farmakodynamika
Bremelanotyd jest nieselektywnym agonistą receptorów melanokortyny , od MC 1 do MC 5 (z wyjątkiem MC 2 , receptora ACTH ), ale działa głównie jako agonista MC 4 receptorów MC 3 i .
Farmakokinetyka
Biodostępność bremelanotydu po wstrzyknięciu podskórnym wynosi około 100%. Po podskórnym wstrzyknięciu bremelanotydu maksymalne stężenie występuje po około jednej godzinie, w zakresie od 0,5 do 1,0 godziny. Wiązanie bremelanotydu białkami osocza wynosi 21%. Bremelanotyd jest metabolizowany poprzez hydrolizę wiązań peptydowych . Okres półtrwania w fazie eliminacji bremelanotydu wynosi 2,7 godziny, w zakresie od 1,9 do 4,0 godzin. Bremelanotyd jest wydalany w 64,8% z moczem i 22,8% z kałem .
Chemia
Bremelanotyd jest cyklicznym heptapeptydem, laktamowym analogiem hormonu stymulującego α-melanocyty (α-MSH). Ma sekwencję aminokwasową Ac-Nle- cyklo [Asp-His- D -Phe-Arg-Trp-Lys]-OH i jest również znany jako cyklo -Ac-[ Nle4 , Asp5 , D - Phe7 , Lys 10 ]α-MSH-(4-10) (nazwa zastępcza). Bremelanotyd jest aktywnym metabolitem melanotanu II , który nie posiada C-końcowej grupy amidowej .
Oprócz melanotanu II i endogennych hormonów stymulujących melanocyty, takich jak α-MSH, inne analogi peptydowe z tej samej rodziny co bremelanotyd obejmują afamelanotyd (NDP-α-MSH), modimelanotyd i setmelanotyd .
Historia
Badania przeprowadzone na początku lat 60. XX wieku wykazały, że podawanie α-MSH powodowało podniecenie seksualne u szczurów, wywołując zainteresowanie α-MSH. W latach 80. naukowcy z University of Arizona zaczęli opracowywać α-MSH i analogi jako potencjalne do opalania bez słońca . Zsyntetyzowali i przetestowali kilka analogów , w tym peptydy, które później nazwali melanotan-I i melanotan II .
Bardzo wcześnie jeden z naukowców, Mac Hadley, który przeprowadzał na sobie eksperymenty z peptydem melanotanu II , wstrzyknął sobie podwójną dawkę, którą zamierzał i doświadczył ośmiogodzinnej erekcji , wraz z nudnościami i wymiotami.
Aby ścigać środek opalający, melanotan-I uzyskał licencję od Competitive Technologies, firmy zajmującej się transferem technologii działającej w imieniu University of Arizona, australijskiemu startupowi o nazwie Epitan, który zmienił nazwę na Clinuvel w 2006 roku.
Aby ścigać agenta dysfunkcji seksualnych, melanotan II uzyskał licencję od Competitive Technologies dla Palatin Technologies. Palatin zaprzestał rozwoju melanotanu-II w 2000 roku i zsyntetyzował, opatentował i zaczął opracowywać bremelanotyd, prawdopodobny metabolit melanotanu-II, który różni się od melanotanu-II tym, że ma grupę hydroksylową, w której melanotan-II ma amid. Firma Competitive Technologies pozwała Palatina za naruszenie umowy i próbę przejęcia własności bremelanotydu; strony zawarły ugodę w 2008 r., kiedy Palatin zachował prawa do bremelanotydu, zwracając prawa do melanotanu-II firmie Competitive Technologies i płacąc 800 000 USD.
W sierpniu 2004 r. Palatin podpisał umowę z King Pharmaceuticals dotyczącą wspólnego opracowywania bremelanotydu w Stanach Zjednoczonych i wspólnego licencjonowania go poza Stanami Zjednoczonymi; King zapłacił Palatinowi 20 milionów dolarów z góry.
Palatin przeprowadził badania fazy II bremelanotydu podawanego donosowo zarówno w zaburzeniach seksualnych u kobiet (FSD), jak i zaburzeniach erekcji u mężczyzn (ED), ale badania te zostały wstrzymane przez FDA w 2007 r. Z powodu podwyższonego ciśnienia krwi u uczestników badań klinicznych; Palatin zaprzestał opracowywania preparatu donosowego w 2008 r. Przeprowadzono cztery badania w zaburzeniach erekcji, z których ostatnia to faza IIb opublikowana w 2008 r. King rozwiązał umowę o wspólnym rozwoju wkrótce po wstrzymaniu badań przez FDA.
Lek został następnie przeformułowany tak, aby był podawany we wstrzyknięciach, a próby kontynuowano w FSD. Badanie fazy II mające na celu ustalenie dawki w FSD, w którym lek był podawany 45 minut przed seksem, było obiecujące przy najwyższej dawce i jedynie przejściowych oznakach wysokiego ciśnienia krwi; pod koniec 2014 r. rozpoczęto dwa badania fazy III. Palatin rozpoczął badania fazy III z bremelanotydem podawanym za pomocą automatycznego wstrzykiwacza .
W 2014 roku Palatin udzielił licencji na europejskie prawa do bremelanotydu firmie Gedeon Richter Plc. za około 10 milionów dolarów, a Palatin otrzymał przełomową płatność w wysokości około 3 milionów dolarów, kiedy rozpoczął badania fazy III w USA. We wrześniu 2016 r. Palatin i Gedeon RIchter rozwiązały tę umowę.
W listopadzie 2016 roku Palatin ogłosił wyniki badań fazy III, a wkrótce potem rozpoczął poszukiwania partnera do zakończenia prac rozwojowych w USA. W styczniu 2017 r. Palatin i AMAG Pharmaceuticals uzgodniły, że wyłącznie AMAG zakończy opracowywanie i sprzedaż bremelanotydu w Ameryce Północnej i obaj będą współpracować w celu uzyskania licencji na ten produkt na innych terytoriach; AMAG zgodził się zapłacić 60 milionów dolarów z góry, do 80 milionów dolarów na kamienie milowe regulacyjne, do 300 milionów dolarów na kamienie milowe sprzedaży oraz wielopoziomowe tantiemy, od wysokich jednocyfrowych do niskich dwucyfrowych wartości procentowych.
Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zaakceptowała w czerwcu 2018 r. nowe zastosowanie bremelanotydu w leczeniu dysfunkcji seksualnych u kobiet , a docelową datę ustawy o opłacie za leki na receptę (PDUFA) wyznaczono na 23 marca 2019 r. Został on zatwierdzony do stosowania w Stany Zjednoczone w czerwcu 2019 r.
Linki zewnętrzne
- „octan bremelanotydu” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Pakiet zatwierdzania leków: Vyleesi” . Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) .
