TNFRSF18
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| TNFRSF18 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , AITR, CD357, GITR, GITR-D, członek nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu 18, członek nadrodziny receptora TNF 18, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory zewnętrzne ENERGEN | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Członek nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu 18 (TNFRSF18), znany również jako białko związane z TNFR indukowane glukokortykoidami (GITR) lub CD357. GITR jest kodowany i gen tnfrsf18 na chromosomie 4 u myszy. GITR jest białkiem transbłonowym typu I i jest opisany w 4 różnych izoformach. Ludzki ortolog GITR, zwany także receptorem rodziny TNFR indukowanym aktywacją (AITR), jest kodowany przez TNFRSF18 na chromosomie 1.
Funkcjonować
GITR jest członkiem nadrodziny TNFR i wykazuje wysoką homologię w domenie cytoplazmatycznej, charakteryzującej się pseudo-powtórzeniami cysteiny, z innymi członkami TNFRSF, takimi jak CD137, OX40 lub CD27. GITR ulega konstytutywnej ekspresji na regulatorowych komórkach T CD25+ CD4 +, a jego ekspresja jest zwiększona we wszystkich podzbiorach komórek T po aktywacji. GITR ulega również ekspresji na mysich neutrofilach i komórkach NK.
GITR oddziałuje ze swoim ligandem (GITRL), który ulega ekspresji na komórkach prezentujących antygen (APC) i komórkach śródbłonka.
AITR
Ludzki receptor czynnika martwicy nowotworów indukowany aktywacją (AITR) i jego ligand, AITRL, są ważnymi cząsteczkami kostymulującymi w patogenezie chorób autoimmunologicznych. Pomimo znaczenia tych cząsteczek kostymulujących w chorobie autoimmunologicznej, ich rola w reakcji autoimmunologicznej na fragmenty przepukliny dysku nie została jeszcze zbadana.
GITR
GITR zidentyfikowano jako nowego członka nadrodziny receptorów TNF, porównując ekspresję genów w mysich liniach komórek T nietraktowanych i leczonych DEX.
GITR jest kostymulującym receptorem powierzchniowym dla komórek T i po interakcji z GITRL utrzymuje aktywację, proliferację komórek T, produkcję cytokin i ratuje komórki T przed apoptozą indukowaną anty-CD3. GITR może być stosowany jako marker Treg, a jego sygnalizacja znosi supresyjną funkcję regulatorowych komórek T. Również GITR odgrywa rolę w rozwoju Treg, ponieważ jest wyrażany już w progenitorach CD4+CD25+Foxp3-Treg.
GITR -/- nie mają problemów rozwojowych i są płodne. Całkowicie blokują aktywację limfocytów T indukowaną anty-CD3 i zmniejszają liczbę progenitorowych komórek T regulatorowych. Po prowokacji infekcją myszy GTIR -/- rozwinęły mniej stanów zapalnych niż rodzeństwo z miotu WT.
Sygnalizacja GITR
GITR nie ma żadnej aktywności enzymatycznej, a sygnalizacja jest propagowana poprzez rekrutację członków rodziny TRAF, w szczególności TRAF1, TRAF2 i TRAF5, do kompleksu sygnalizacyjnego GITR. Sygnalizacja odbywa się następnie za pośrednictwem szlaków NF-kB i MAPK. Istnieją dowody na to, że GITR odgrywa wyjątkową rolę w limfocytach T CD8+ i CD4+. Sygnalizacja GITR obniża próg sygnalizacji CD28 na komórkach T CD8+ lub indukuje ekspresję CD137 na komórkach T pamięci CD8+. W przypadku limfocytów T regulatorowych CD4+ sygnalizacja GITR promuje ich ekspansję, hamuje zdolność tłumienia Treg i promuje oporność efektorowych komórek T na supresję Treg.
GITR w chorobie
GITR cieszy się dużym zainteresowaniem jako jedna z cząsteczek immunologicznego punktu kontrolnego, która ma potencjał w leczeniu raka. Sygnalizacja GITR może promować przeciwnowotworową i przeciwinfekcyjną odpowiedź immunologiczną, ale może również być motorem chorób autoimmunologicznych. Różne odpowiedzi na sygnalizację GITR zależą od ekspresji GITR na różnych typach komórek odpornościowych. Sposób modulowania sygnalizacji GITR w różnych komórkach pozostaje nieznany. Przeciwciała agonistyczne GITR są w badaniach klinicznych aktywatorami efektorowych komórek T CD8, jednocześnie zmniejszając liczbę krążących supresyjnych limfocytów T regulatorowych. Ograniczona odpowiedź na przeciwciała będące agonistami GITR jest wzmocniona w połączeniu z terapią anty-PD-1 lub anty-CTLA-4.
GITR -/- w modelu zapalenia trzustki miały zmniejszoną IkBα i zmniejszoną ekspresję białka p65 NF-kB w tkance trzustki, a także zwiększone markery proapoptotyczne (np. Bax) i zmniejszone markery antyapoptotyczne (np. Bcl-2).
Model astmy: aktywacja GITR napędza naciek eozynofili do płuc i indukuje produkcję cytokin. Model zapalenia stawów: aktywacja GITR zwiększa liczbę komórek Th17 we wtórnych narządach limfatycznych i stymuluje produkcję cytokin. Model atopowego zapalenia skóry: aktywacja szlaku GITR-GITRL wspomaga produkcję atraktantów regulatorowych limfocytów T (CCL17 i CCL27) oraz promuje produkcję cytokin indukowanych przez Th2. Hamowanie szlaku GITR-GITRL potencjalnie może zmniejszać nasilenie różnych chorób, takich jak astma, zapalenie stawów czy atopowe zapalenie skóry.
Miażdżyca tętnic
Miażdżyca tętnic jest chorobą autozapalną należącą do grupy chorób sercowo-naczyniowych (CVD). W progresji miażdżycy tworzą się blaszki ze zmodyfikowaną lipoproteiną o małej gęstości (LDL). Ekspresję GITR wykryto w łysinkach makrofagów i limfocytach T. Ponadto w osoczu pacjenta obecny był rozpuszczalny GITR (sGITR). GITR potencjalnie może być wykorzystany jako biomarker pacjentów z CVD, ponieważ jego ekspresja blaszek miażdżycowych i poziomy w osoczu mogą odróżnić pacjentów z CVD od zdrowych osób z grupy kontrolnej.
Dalsza lektura
- Gurney AL, Marsters SA, Huang RM i in. (1999). „Identyfikacja nowego członka rodziny czynników martwicy nowotworu i jego receptora, ludzkiego ortologa mysiego GITR” . bież. Biol . 9 (4): 215–8. doi : 10.1016/S0960-9822(99)80093-1 . PMID 10074428 . S2CID 110695 .
- Nocentini G, Ronchetti S, Bartoli A i in. (2000). „Identyfikacja trzech nowych wariantów składania mRNA GITR”. Różnica śmierci komórki . 7 (4): 408–10. doi : 10.1038/sj.cdd.4400670 . PMID 10836847 . S2CID 36076848 .
- McHugh RS, Whitters MJ, Piccirillo CA i in. (2002). „CD4 (+) CD25 (+) immunoregulacyjne limfocyty T: analiza ekspresji genów ujawnia funkcjonalną rolę receptora TNF indukowanego glukokortykoidami” . Odporność . 16 (2): 311–23. doi : 10.1016/S1074-7613(02)00280-7 . PMID 11869690 .
- Ronchetti S, Nocentini G, Riccardi C, Pandolfi PP (2002). „Rola GITR w odpowiedzi aktywacji limfocytów T” . Krew . 100 (1): 350–2. doi : 10.1182/blood-2001-12-0276 . PMID 12070049 . S2CID 5697969 .
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E i in. (2003). „Inicjatywa odkrywania wydzielanych białek (SPDI), wielkoskalowy wysiłek mający na celu identyfikację nowych ludzkich białek wydzielanych i transbłonowych: ocena bioinformatyczna” . Genom Res . 13 (10): 2265–70. doi : 10.1101/gr.1293003 . PMC 403697 . PMID 12975309 .
- Zhang Z, Henzel WJ (2005). „Przewidywanie peptydów sygnałowych na podstawie analizy zweryfikowanych eksperymentalnie miejsc cięcia” . Nauka o białkach . 13 (10): 2819–24. doi : 10.1110/ps.04682504 . PMC 2286551 . PMID 15340161 .
- Esparza EM, Arch RH (2005). „Receptor TNF indukowany glukokortykoidami, receptor kostymulujący na naiwnych i aktywowanych komórkach T, wykorzystuje czynnik 2 związany z receptorem TNF w nowy sposób jako inhibitor aktywacji NF-kappa B” . J. Immunol . 174 (12): 7875–82. doi : 10.4049/jimmunol.174.12.7875 . PMID 15944293 .
- Baumgartner-Nielsen J, Vestergaard C, Thestrup-Pedersen K, et al. (2006). „Receptor czynnika martwicy nowotworu indukowany glukokortykoidami (GITR) i jego ligand (GITRL) w atopowym zapaleniu skóry” . Acta Derm. Wenerol . 86 (5): 393-8. doi : 10.2340/00015555-0118 . PMID 16955181 .
- Baltz KM, Krusch M, Bringmann A i in. (2007). „Imunologiczna edycja raka przez ligand GITR (białko związane z TNF indukowane glukokortykoidami) u ludzi: interakcje komórek NK / komórek nowotworowych”. FASEB J. 21 (10): 2442–54. doi : 10.1096/fj.06-7724com . PMID 17360848 . S2CID 6617086 .
- Lahey TP, Loisel SD, Wieland-Alter W (2007). „Wywoływane przez glukokortykoidy czynniki martwicy nowotworu Receptor rodziny receptorów związanych z wyzwalaniem białek zwiększa wydzielanie cytokin specyficznych dla HIV komórek T CD4 + i chroni specyficzne dla HIV komórki T CD4 + przed apoptozą” . J. Zarażać. Dis . 196 (1): 43–9. doi : 10.1086/518613 . PMC 2872147 . PMID 17538882 .
- Coe D, Begom S, Addey C, Biały M, Dyson J, Chai JG (2010). „Wyczerpanie regulatorowych komórek T przez mAb anty-GITR jako nowy mechanizm immunoterapii raka”. Immunol na raka. odporność . 59 (9): 1367–77. doi : 10.1007/s00262-010-0866-5 . PMID 20480365 . S2CID 23152321 .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .