IL22RA2
| receptor interleukiny 22, | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identyfikatory alfa 2 | |||||||
| Symbol | IL22RA2 | ||||||
| gen NCBI | 116379 | ||||||
| HGNC | 14901 | ||||||
| OMIM | 606648 | ||||||
| RefSeq | NM_181310 | ||||||
| UniProt | Q969J5 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| Umiejscowienie | Chr. 6 q24.1-24.2 | ||||||
| |||||||
Podjednostka alfa-2 receptora interleukiny-22 ( IL-22RA2 ), znana również jako białko wiążące interleukinę-22 ( IL-22BP ), jest naturalnie wydzielanym monomerycznym białkiem działającym jako antagonista interleukiny-22 (IL-22) o działaniu hamującym na IL -22 aktywność in vivo . IL-22BP jest u ludzi kodowana przez IL22RA2 zlokalizowany na chromosomie 6 , a u myszy przez gen il22ra2 zlokalizowany na chromosomie 10. IL-22BP należy do receptorów cytokin klasy II i jest rozpuszczalnym homologiem receptora IL-22R (aliasy IL-22RA1/IL-22RA/IL-22R1).
Główną funkcją IL-22BP jest regulacja aktywności biologicznej IL-22 poprzez specyficzne wiązanie, które blokuje interakcję IL-22 z jej receptorem na powierzchni komórki IL-22R, a tym samym zapobiega dalszej sygnalizacji komórkowej i odpowiedzi . Interakcje IL-22 i IL-22BP odgrywają ważną rolę w zdrowiu i chorobie oraz są zaangażowane w regulację homeostazy w stanie stacjonarnym , odpowiedzi zapalne i raka .
Struktura i interakcja
IL-22BP jest rozpuszczalnym monomerycznym białkiem receptora cytokin . IL-22BP ma w przybliżeniu 34% homologię sekwencji z domeną zewnątrzkomórkową jednej podjednostki heterodimerycznego IL-22R związanego z błoną, który jest głównym komórkowym receptorem IL-22 zapewniającym późniejszą sygnalizację. Ta homologia rozciąga się na drugorzędową i trzeciorzędową strukturę białek, umożliwiając specyficzne wiązanie i interakcje białko-białko. IL-22BP wykazuje również homologię z innymi pokrewnymi receptorami cytokin IL-10RB i IL-20RA . IL-22BP jest wydzielanym białkiem , które nie ma zarówno błony transbłonowej i wewnątrzkomórkowych , zawiera dwie tandemowe domeny fibronektyny-III , miejsca glikozylacji i cztery konserwatywne reszty cysteiny . Masa cząsteczkowa wydzielanego IL-22BP wynosi około 30 kDa.
IL-22BP ze swoimi pięcioma pętlami wiążącymi styka się z IL-22 w miejscu zachodzącym na miejsce wiązania IL-22R , skutecznie blokując oddziaływanie IL-22-IL-22R. Stała dysocjacji KD dla IL -22-IL-22BP wynosi ~1 pM , co wskazuje na bardzo ścisłą interakcję i wysokie powinowactwo , podczas gdy KD dla IL-22-IL-22R wynosi tylko ~20 nM, co oznacza znacznie niższe powinowactwo. Również szybkość dysocjacji Koff dla kompleksu IL22BP-IL-22 wynosi ponad 4 dni, ale Koff szybkość dysocjacji dla kompleksu IL-22R-IL-22 wynosi tylko kilka minut. Te właściwości chemiczne zapewniają, że IL-22, która jest związana z IL-22BP, jest skutecznie chroniona przed oddziaływaniem z IL-22R.
Funkcja i regulacja
Podobnie jak profil ekspresji IL-22, IL-22BP ulega ekspresji w tkankach limfoidalnych i barierowych, takich jak między innymi śledziona , krezkowe węzły chłonne , przewód pokarmowy , skóra , płuca i wątroba . IL-22BP jest wytwarzany przez komórki dendrytyczne , zwłaszcza przez wyspecjalizowane populacje jelitowych komórek dendrytycznych. Inne zidentyfikowane komórkowe źródła IL-22BP obejmują eozynofile , limfocyty TH CD4+ i keratynocyty .
Szczegółowa rola interakcji IL-22BP-IL-22 jest jak dotąd najlepiej opisana w przewodzie pokarmowym, gdzie IL-22BP pomaga w utrzymaniu homeostazy i regulacji tolerancji biodostępności IL- 22 . W przewodzie pokarmowym poziomy tych dwóch cząsteczek są odwrotne w różnych warunkach immunologicznych. W zdrowej homeostazie w stanie stacjonarnym poziomy IL-22BP są najwyższe i gwałtownie spadają podczas odpowiedzi immunologicznej i stanu zapalnego, gdy wytwarzane są wysokie poziomy IL-22. Mediatory zapalenia, takie jak prostaglandyna E2 (PGE2), IL-18 i inne inflamasomu zmniejszają produkcję IL-22BP, z drugiej strony wiadomo , że obecność kwasu retinowego , metabolitu witaminy A , indukuje wydzielanie IL-22BP. IL-22BP w jelitach bierze również udział w umożliwieniu prawidłowego pobierania antygenu ze światła jelita do tkanek limfatycznych jelit , co ma kluczowe znaczenie dla utrzymania tolerancji i homeostazy. Ponadto IL-22BP reguluje lipidów i proliferację komórek nabłonka jelitowego .
W mniejszym stopniu funkcja IL-22BP jest opisana w innych tkankach, takich jak skóra, płuca i wątroba. Uważa się, że w większości tych tkanek IL-22BP ma działanie ochronne. Jednakże, ponieważ reguluje cytokinę IL-22 o podwójnym charakterze, która może mieć zarówno działanie ochronne, jak i patologiczne, IL-22BP może również działać zarówno pro-, jak i przeciwzapalnie, w zależności od wielu różnych warunków i bodźców. Szczegółowa rola i udział IL-22BP w zdrowiu i chorobie różnych tkanek pozostaje do pełnego wyjaśnienia.
Choroba i terapia
Ponieważ funkcja IL-22BP implikuje ogólnie, obecność IL-22BP ma pozytywny/ochronny wpływ na choroby, które są zaostrzane przez aktywność IL-22 i vice versa . Dysfunkcjonalne interakcje IL-22BP-IL-22 zostały między innymi powiązane z rozwojem chorób zapalnych przewodu pokarmowego, takich jak nieswoiste zapalenie jelit (IBD) i jego składowe, choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC). Doniesiono, że pacjenci z IBD mają podwyższone poziomy zarówno IL-22BP, jak i IL-22 w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, co sugeruje, że w kontekście chronicznego stanu zapalnego, działanie tych cząsteczek może radykalnie zmienić się ze stanu zdrowego. Inne badanie naukowe, w którym wykorzystano mysi model z nokautem il22ra2 , wykazało ochronną rolę IL-22BP w nowotworzeniu raka jelita grubego (CRC), ponieważ zwierzęta o tym genotypie miały zwiększone tworzenie się guzów w porównaniu z kontrolami typu dzikiego . Oprócz tych obserwacji zaproponowano również, że przeciwnowotworowe działanie limfotoksyny α i β może być pośredniczona w sposób zależny od IL-22BP.
W badaniach infekcji płuc wirusem grypy i Streptococcus pneumoniae obserwowane skutki IL-22BP były w większości negatywne i zaostrzały zapalenie płuc wywołane infekcją z powodu obniżonego poziomu aktywnej ochronnej IL-22 na ścisłych połączeniach nabłonka i wydzielaniu peptydów przeciwdrobnoustrojowych . U myszy z eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE), które jest modelem stwardnienia rozsianego (MS), zaobserwowano negatywny wpływ IL-22BP na postęp choroby, częściowo z powodu niewystarczającej represji prozapalnych IFNγ przez zobojętnioną IL-22.
IL-22 jest cząsteczką docelową do opracowywania nowych terapii do leczenia przewlekłych chorób zapalnych, w których uważa się, że bierze udział szlak biologiczny IL-22, takich jak UC, ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), łuszczyca i COVID - 19 19 m.in. Celowanie w biologię IL-22BP w tych terapiach może być również korzystne, na przykład badane jest zastosowanie IL-22BP w podobny sposób, jak wytwarzane neutralizujące przeciwciała monoklonalne przeciwko IL-22. Nowe badania wskazują na wykorzystanie IL-22BP jako potencjalnego biomarkera dla rokowania w leczeniu CRC i anty- TNFα IBD.
Linki zewnętrzne
- IL22RA2 + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)