Interleukina 23
| IL12B | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Struktura krystaliczna
| |||||||
| identyfikatorów IL-12B | |||||||
| Symbol | IL12B | ||||||
| Alt. symbolika | CLMF2, NKSF2, s.40 | ||||||
| gen NCBI | 3593 | ||||||
| HGNC | 5970 | ||||||
| OMIM | 161561 | ||||||
| WPB | 1F42 | ||||||
| RefSeq | NM_002187 | ||||||
| UniProt | P29460 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| Umiejscowienie | Chr. 5 q31.1-33.1 | ||||||
| |||||||
| interleukina 23, podjednostka alfa p19 | |
|---|---|
| Identyfikatory | |
| Symbol | IL23A |
| gen NCBI | 51561 |
| HGNC | 15488 |
| RefSeq | NM_016584 |
| Inne dane | |
| Umiejscowienie | Chr. 12 q13.13 |
Interleukina 23 ( IL-23 ) jest heterodimeryczną cytokiną złożoną z podjednostki IL-12B (IL-12p40) (która jest wspólna z IL-12 ) i podjednostki IL-23A (IL-23p19). IL-23 jest częścią rodziny cytokin IL-12. Funkcjonalny receptor dla IL-23 ( receptor IL-23 ) składa się z heterodimeru między IL-12Rβ1 i IL-23R .
Odkrycie
IL-23 została po raz pierwszy opisana przez Roberta Kasteleina i współpracowników z instytutu badawczego DNAX przy użyciu kombinacji metod obliczeniowych , biochemicznych i immunologii komórkowej .
Funkcjonować
IL-23 jest cytokiną zapalną . Wykazano, że jest kluczową cytokiną dla komórek T pomocniczych typu 17 (komórki Th17). Polaryzacja do Th17 jest wyzwalana przez IL-6 i TGF-β , które aktywują czynnik transkrypcyjny Th17 RORγt . IL-23 stabilizuje RORγt , a tym samym umożliwia komórkom Th17 uwalnianie cytokin efektorowych, takich jak IL-17 , IL-21 , IL-22 i GM-CSF , które pośredniczą w ochronie przed pozakomórkowymi grzybami i bakteriami oraz uczestniczą w odporności barierowej. Działanie podobne do działania IL-23 na Th17 opisano dla wrodzonych komórek limfoidalnych typu 3 , które aktywnie wydzielają cytokiny Th17 po stymulacji IL-23. Komórki NK wykazują również ekspresję receptora IL-23. Odpowiadają zwiększonym interferonu-γ i zwiększoną cytotoksycznością komórkową zależną od przeciwciał . IL-23 indukuje również proliferację limfocytów T pamięci CD4 (ale nie naiwne limfocyty T). Oprócz działania prozapalnego, IL-23 promuje angiogenezę .
IL-23 jest wydzielana głównie przez aktywowane komórki dendrytyczne , makrofagi lub monocyty . Wrodzone komórki limfoidalne i limfocyty T γδ również wytwarzają IL-23. Komórki B wytwarzają IL-23 poprzez sygnalizację receptora antygenu komórek B. Wydzielanie jest stymulowane przez bodziec antygenowy rozpoznawany przez receptor rozpoznawania wzorca . Brak równowagi i wzrost IL-23 jest związany z autoimmunologicznymi i nowotworami . Jest zatem celem badań terapeutycznych. Ekspresja IL-23 przez komórki dendrytyczne jest dalej indukowana przez limfopoetyna zrębu grasicy , proalergiczna cytokina wyrażana przez keratynocyty, która jest podwyższona w zmianach łuszczycowych. W patogenezie łuszczycy komórki dendrytyczne skóry są stymulowane do uwalniania IL-23 przez neurony nocyceptywne. IL-23 jest również podwyższony podczas bakteryjnego zapalenia opon mózgowych, co prowadzi do rozregulowania nabłonka i stanu zapalnego.
Mycobacterium avium podgatunek paratuberculosis -stymulowane makrofagi pochodzące z monocytów są jednym z czynników przyczyniających się do IL-23, a zatem bydło z chorobą Johne'a ma podwyższony poziom IL-23.
Przed odkryciem IL-23 proponowano , że IL-12 reprezentuje kluczowy mediator zapalenia w mysich modelach zapalenia. Jednak wiele badań mających na celu ocenę roli IL-12 w blokadzie farmakologicznej dotyczyło IL-12B, a zatem nie było tak szczegółowych, jak sądzono. Badania, które blokowały funkcję IL-12A, nie dały takich samych wyników, jak te ukierunkowane na IL-12B, czego można by się spodziewać, gdyby obie podjednostki tworzyły tylko część IL-12.
Odkrycie dodatkowego potencjalnego partnera wiążącego dla IL-12B doprowadziło do ponownej oceny tej roli dla IL-12. Badania w eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia , mysim modelu stwardnienia rozsianego , wykazały, że IL-23 była odpowiedzialna za obserwowany stan zapalny, a nie IL-12, jak wcześniej sądzono. Następnie wykazano, że IL-23 ułatwia rozwój stanu zapalnego w wielu innych modelach patologii immunologicznej, w których wcześniej brano udział IL-12, w tym w modelach zapalenia stawów , zapalenia jelit i łuszczycy . Niskie stężenia IL-23 wspomagają wzrost guza płuc, podczas gdy wysokie stężenia hamują proliferację komórek raka płuc. IL-23 i IL-23R zostały zidentyfikowane w surowicy pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc i zostały zaproponowane jako prognostyczne markery surowicy. IL-23 może również sprzyjać postępowi chorób sercowo-naczyniowych, takich jak miażdżyca tętnic, nadciśnienie, rozwarstwienie aorty, przerost serca, zawał mięśnia sercowego i ostre uszkodzenie serca [ potrzebne źródło ] . W mózgu IL-23 jest zdolna do aktywacji komórek T γδ w celu zwiększenia ich ekspresji IL-17, która przyczynia się do odpowiedzi zapalnej, a tym samym odgrywa kluczową rolę we wtórnym uszkodzeniu mózgu po samoistnym krwotoku śródmózgowym.
Leki z przeciwciałami monoklonalnymi
IL-23 jest jednym z celów terapeutycznych w leczeniu chorób zapalnych. Ustekinumab , przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko tej cytokinie, jest stosowane w leczeniu niektórych chorób autoimmunologicznych. Guselkumab to kolejne przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-23. Blokowanie IL-23 może spowolnić objawy kliniczne łuszczycy, pośrednio wpływając na odpowiedź immunologiczną Th17 i produkcję IL-17. że ixekizumab , antagonista IL-17A, ma szybszy początek działania w leczeniu łuszczycy niż guselkumab, tildrakizumab lub risankizumab , które są inhibitorami podjednostki p19 IL-23. Jednak wykazano, że risankizumab ma najlepsze wyniki leczenia łuszczycy w porównaniu z innymi inhibitorami IL-23. Adnektyna-2 wiąże się z IL-23 i konkuruje z wiązaniem IL-23-IL-23R.
Sygnalizacja
Heterodimer IL-23 wiąże się z kompleksem receptora: podjednostka p19 wiąże IL-23R, podczas gdy podjednostka p40 wiąże się z IL-12RB1. Wiązanie receptora prowadzi do rekrutacji kinazy Janus 2 i kinazy tyrozynowej 2 . Kinaza janusowa 2 i kinaza tyrozynowa 2 przekazują sygnał i fosforylują STAT3 i STAT4 . STAT dimeryzują i aktywują transkrypcję docelowych genów w jądrze. STAT3 jest odpowiedzialny za kluczowe atrybuty rozwoju Th17 , takie jak ekspresja RORγt i transkrypcja Cytokiny Th17 .