Pleryksafor
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Mozobil |
| Inne nazwy | JM3100, AMD3100 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a609018 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podania |
Wstrzyknięcie podskórne |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Wiązanie białek | Do 58% |
| Metabolizm | Nic |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 3–5 godzin |
| Wydalanie | Nerka |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS |
|
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII |
|
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 28 H 54 N 8 |
| Masa cząsteczkowa | 502,796 g · mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?)
| |
Pleryksafor , sprzedawany pod marką Mozobil , jest immunostymulantem stosowanym do mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych do krwioobiegu u pacjentów z chorobą nowotworową. Komórki macierzyste są następnie pobierane z krwi i przeszczepiane z powrotem pacjentowi. Lek został opracowany przez AnorMED, który następnie został kupiony przez Genzyme .
Zastosowania medyczne
Mobilizacja komórek macierzystych krwi obwodowej, która jest ważna jako źródło hematopoetycznych komórek macierzystych do przeszczepów , jest na ogół przeprowadzana przy użyciu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), ale jest nieskuteczna u około 15 do 20% pacjentów. Połączenie G-CSF z pleryksaforem zwiększa odsetek osób, które odpowiadają na terapię i produkują wystarczającą ilość komórek macierzystych do przeszczepu. Lek jest zarejestrowany dla pacjentów z chłoniakiem i szpiczakiem mnogim .
Badania kliniczne fazy 2 rozpoczęły się w 2021 roku, badając połączenie pleryksaforu i MGTA-145, liganda CXCL2 .
Przeciwwskazania
Ciąża i laktacja
Badania na ciężarnych zwierzętach wykazały działanie teratogenne . Pleryksafor jest zatem przeciwwskazany u kobiet w ciąży, z wyjątkiem przypadków krytycznych. Płodne kobiety są zobowiązane do stosowania antykoncepcji . Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.
Niekorzystne skutki
U ponad 10% pacjentów obserwowano nudności , biegunkę i reakcje miejscowe. Inne problemy z trawieniem i ogólne objawy, takie jak zawroty głowy, ból głowy i ból mięśni, są również stosunkowo częste; stwierdzono je u ponad 1% pacjentów. Alergie występują w mniej niż 1% przypadków. Większość działań niepożądanych w badaniach klinicznych była łagodna i przemijająca.
Europejska Agencja Leków wymieniła szereg kwestii związanych z bezpieczeństwem, które należy ocenić po wprowadzeniu produktu do obrotu, w szczególności teoretyczne możliwości pęknięcia śledziony i mobilizacji komórek nowotworowych. Pierwsza obawa została podniesiona, ponieważ w badaniach na zwierzętach obserwowano splenomegalię , a G-CSF może w rzadkich przypadkach powodować pęknięcie śledziony. Mobilizacja komórek nowotworowych wystąpiła u pacjentów z białaczką leczonych pleryksaforem.
Interakcje
Nie przeprowadzono badań interakcji. Fakt, że pleryksafor nie wchodzi w interakcje z układem cytochromu, wskazuje na niski potencjał interakcji z innymi lekami.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Pleryksafor w postaci kompleksu cynku działa jako antagonista (a dokładniej częściowy agonista ) receptora chemokin alfa CXCR4 i allosteryczny agonista CXCR7 . Receptor alfa- chemokiny CXCR4 i jeden z jego ligandów , SDF- 1 , odgrywają ważną rolę w naprowadzaniu hematopoetycznych komórek macierzystych do szpiku kostnego oraz w spoczynku hematopoetycznych komórek macierzystych . In vivo wpływ pleryksaforu na ubikwitynę , alternatywny endogenny ligand CXCR4, jest nieznany. Stwierdzono , że pleryksafor silnie indukuje mobilizację hematopoetycznych komórek macierzystych ze szpiku kostnego do krwioobiegu jako komórki macierzyste krwi obwodowej . Dodatkowo pleryksafor hamuje CD20 na limfocytach B poprzez zakłócanie osi CXCR4/SDF1, która reguluje jego ekspresję. [ potrzebne źródło ]
Farmakokinetyka
Po wstrzyknięciu podskórnym pleryksafor jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie po 30 do 60 minutach. Do 58% wiąże się z białkami osocza, reszta znajduje się głównie w kompartmentach pozanaczyniowych . Lek nie jest metabolizowany w znacznych ilościach; nie stwierdzono interakcji z enzymami cytochromu P450 ani P-glikoproteinami . Okres półtrwania w osoczu wynosi od 3 do 5 godzin. Pleryksafor jest wydalany przez nerki , przy czym 70% leku jest wydalane w ciągu 24 godzin.
Chemia
Pleryksafor jest związkiem makrocyklicznym i pochodną bicyklamu , w której pierścienie cyklamu są połączone na aminowych atomach azotu przez łącznik 1,4- ksylilowy . To jest baza; wszystkie osiem atomów azotu łatwo przyjmuje protony . Dwa pierścienie makrocykliczne tworzą kompleksy chelatowe z jonami metali dwuwartościowych, zwłaszcza cynku , miedzi i niklu , a także kobaltu i rodu . Biologicznie aktywną postacią pleryksaforu jest jego kompleks cynku.
Synteza
Trzy z czterech atomów azotu makrocyklicznego cyklamu… (1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu) są zabezpieczone grupami tosylowymi . Produkt traktuje się 1,4-bis(brommetylo)benzenem i węglanem potasu w acetonitrylu . Po rozszczepieniu grup tosylowych kwasem bromowodorowym otrzymuje się pleryksafor oktabromowodorku.
Historia
Cząsteczka została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1987 roku w celu przeprowadzenia podstawowych badań nad chemią redoks dimetalicznych związków koordynacyjnych. Następnie przypadkowo odkrył, że taka cząsteczka może mieć potencjalne zastosowanie w leczeniu HIV ze względu na jej rolę w blokowaniu CXCR4, receptora chemokin, który działa jako współreceptor dla niektórych szczepów HIV (wraz z z głównym receptorem komórkowym wirusa, CD4). Rozwój tego wskazania został przerwany z powodu braku dostępności doustnej i serca . Dalsze badania doprowadziły do powstania nowego wskazania dla pacjentów onkologicznych.
Społeczeństwo i kultura
Pleryksafor ma status leku sierocego w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej do mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych . Został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) dla tego wskazania w dniu 15 grudnia 2008 r. W Unii Europejskiej lek został dopuszczony po pozytywnym raporcie oceniającym Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi w dniu 29 maja 2009 r. Lek został zatwierdzony do użytku w Kanadzie przez Health Canada w dniu 8 grudnia 2011 r.
Badania
Właściwości przeciwnowotworowe
W kilku badaniach zaobserwowano, że pleryksafor zmniejsza liczbę przerzutów u myszy. Wykazano również, że zmniejsza nawroty glejaka wielopostaciowego w modelu mysim po radioterapii. W tym modelu komórki nowotworowe, które przeżyły promieniowanie, w decydującym stopniu zależały od komórek pochodzących ze szpiku kostnego w procesie tworzenia naczyń, a rekrutacja tych ostatnich odbywała się za pośrednictwem interakcji SDF-1 CXCR4, które są blokowane przez pleryksafor.
Zastosowanie w badaniach nad komórkami macierzystymi
Naukowcy z Imperial College wykazali, że pleryksafor w połączeniu z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) może mobilizować mezenchymalne komórki macierzyste i śródbłonkowe komórki progenitorowe do krwi obwodowej myszy.
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą mobilizacja komórek macierzystych za pomocą pleryksaforu nie poprawiła gojenia się ran niedokrwiennych spowodowanych cukrzycą.
neurologiczne
Nieoczekiwanie stwierdzono również, że blokada sygnalizacji CXCR4 przez pleryksafor jest skuteczna w przeciwdziałaniu przeczulicy bólowej wywołanej przez opioidy, wywołanej przewlekłym leczeniem morfiną , chociaż dotychczas przeprowadzono tylko badania na zwierzętach.
Linki zewnętrzne
- „Pleryksafor” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Siatka JM+3100
