Receptor rodziny CD28
Receptory z rodziny CD28 to grupa regulatorowych receptorów powierzchniowych komórek wyrażanych na komórkach układu odpornościowego . Z kolei rodzina CD28 jest podgrupą nadrodziny immunoglobulin .
Dwóch członków rodziny, CD28 i ICOS , działa jako pozytywne regulatory funkcji komórek T , podczas gdy kolejne trzy, BTLA , CTLA-4 i PD-1, działają jako inhibitory. Ligandy dla rodziny receptorów CD28 obejmują z rodziny B7 .
Receptory CD28 odgrywają rolę w rozwoju i proliferacji komórek T. Receptory CD28 wzmacniają sygnały z receptorów komórek T (TCR) w celu stymulacji odpowiedzi immunologicznej i odpowiedzi przeciwzapalnej na regulatorowe komórki T. Poprzez promowanie funkcji komórek T, receptory CD28 umożliwiają efektorowym komórkom T zwalczanie zależnej od regulatorowych komórek T supresji z odporności nabytej. Receptory CD28 wywołują również zapobieganie spontanicznej autoimmunizacji.
Funkcjonować
Receptory CD28 pomagają w innych procesach komórek T, takich jak przebudowa cytoszkieletu, wytwarzanie cytokin i chemokin oraz wewnątrzkomórkowe reakcje biochemiczne (tj. fosforylacja, sygnalizacja transkrypcyjna i metabolizm), które są kluczowe dla proliferacji i różnicowania komórek T. Ligacja receptorów CD28 powoduje zmiany epigenetyczne, transkrypcyjne i posttranslacyjne w limfocytach T. W szczególności kostymulacja CD28 kontroluje wiele aspektów w komórkach T, z których jednym jest ekspresja prozapalnych genów cytokin. Konkretny gen cytokiny koduje IL-2, która wpływa na proliferację, przeżycie i różnicowanie komórek T. Brak kostymulacji CD28 powoduje utratę produkcji IL-2, co powoduje anergię limfocytów T. Dodatkowo ligacja CD28 powoduje metylację argininy dla wielu białek. CD28 steruje również transkrypcją w komórkach T i wytwarza sygnały, które prowadzą do produkcji IL-2 i regulacji Bcl-xL, białka antyapoptotycznego, które są niezbędne do przeżycia komórek T. Receptory CD28 można zobaczyć na 80% ludzkich limfocytów CD4+ i 50% limfocytów T CD8+, przy czym odsetek ten maleje wraz z wiekiem.
Znaczenie kliniczne
Rak
Niektóre komórki nowotworowe unikają zniszczenia przez układ odpornościowy poprzez nadekspresję ligandów B7, które wiążą się z hamującymi receptorami członków rodziny CD28 na komórkach odpornościowych. Przeciwciała skierowane przeciwko członkom rodziny CD28 CTLA-4 , PD-1 lub ich ligandom B7 działają jako inhibitory punktów kontrolnych w celu przezwyciężenia tolerancji immunologicznej guza i są stosowane klinicznie w immunoterapii raka .
Ponadto genetycznie zmodyfikowane limfocyty T zawierające CD28 i CD137 mogą być stosowane w terapii ukierunkowanej molekularnie na rodzaj raka zwany mezoteliną. Te komórki T mają wysokie powinowactwo do ludzkiej mezoteliny. Po stymulacji mezoteliną komórki T proliferują, eksprymują gen antyapoptotyczny i wydzielają cytokiny za pomocą ekspresji CD28. Po wprowadzeniu do myszy z istniejącymi wcześniej nowotworami, te limfocyty T całkowicie usuwają nowotwory. Obecność CD137 w komórkach utrzymuje trwałość zmodyfikowanych komórek T. Ta interakcja między zmodyfikowanymi komórkami T z CD28 i CD137 jest niezbędna w immunoterapii i jest obiecująca w kierowaniu limfocytów T na antygeny nowotworowe i zmianie mikrośrodowiska guza dla mezoteliny.
HIV
Szlak CD28 jest celem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), ponieważ wirus infekuje dużą liczbę normalnych komórek. CD28 ma wpływ na transkrypcję i stabilność interleukiny-2 i IFN-γ, cytokin, które są ważne dla odporności i stymulacji komórek NK. HIV zmienia sygnalizację CD28, jak również komórki CD8. W rezultacie u osób zakażonych wirusem HIV występuje obniżony poziom komórek CD8, które wyrażają CD28. W odniesieniu do pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i HIV, poziom komórek CD8 jest również zmniejszony. Sygnalizacja CD28 odgrywa dużą rolę w odpowiedzi adaptacyjnej na HCV i może zwiększać zachorowalność na koinfekcję HCV/HIV u osobnika. CD28 indukuje wydzielanie IL-2, co zwiększa stabilność mRNA IL-2. Kostymulacja CD28 wpływa na ekspresję kluczowych genów wyrażanych w różnicowaniu komórek T. Tat, białko regulatorowe, które reguluje transkrypcję wirusa, zwiększa transkrypcję dsDNA wirusa HIV. Kostymulacja CD28 z białkiem Tat może przyczynić się do przewlekłej hiperaktywacji immunologicznej obserwowanej u osób zakażonych wirusem HIV. Zatem CD28 jest istotną częścią środków terapeutycznych do infekcji i patogenezy HIV.
Hiperindukowane cytokiny zapalne
Wiązanie CD28 z superantygenami może indukować nadekspresję cytokin zapalnych, które mogą być szkodliwe. Kiedy CD28 oddziałuje z coligandem B7-2, te superantygeny wywołują hiperaktywację komórek T. Superantygeny mogą tworzyć tę nadekspresję poprzez kontrolowanie interakcji między MHC-II i TCR, jak również zwiększanie interakcji kostymulujących B7-2 i CD28. Jest to niebezpieczne, ponieważ nadekspresja cytokin zapalnych może wywołać u osobnika wstrząs toksyczny.