Inhibitor punktów kontrolnych

Terapia inhibitorami punktów kontrolnych jest formą immunoterapii nowotworów . Terapia jest ukierunkowana na immunologiczne punkty kontrolne , kluczowe regulatory układu odpornościowego , które po stymulacji mogą tłumić odpowiedź immunologiczną na bodziec immunologiczny. Niektóre nowotwory mogą chronić się przed atakiem poprzez stymulację punktów kontrolnych układu odpornościowego. Terapia punktami kontrolnymi może blokować hamujące punkty kontrolne, przywracając funkcję układu odpornościowego. Pierwszym lekiem przeciwnowotworowym ukierunkowanym na immunologiczny punkt kontrolny był ipilimumab , bloker CTLA4 zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych w 2011 roku.

Obecnie zatwierdzone inhibitory punktów kontrolnych celują w cząsteczki CTLA4 , PD-1 i PD-L1 . PD-1 jest przezbłonowym programowanej śmierci komórki 1 (zwanym także PDCD1 i CD279), które oddziałuje z PD-L1 ( ligand 1 PD-1 lub CD274). PD-L1 na powierzchni komórki wiąże się z PD-1 na powierzchni komórki odpornościowej, co hamuje aktywność komórek odpornościowych. Wśród funkcji PD-L1 jest kluczowa rola regulacyjna aktywności komórek T. Wydaje się, że (pośredniczona przez raka) regulacja w górę PD-L1 na powierzchni komórki może hamować limfocyty T, które w innym przypadku mogłyby zaatakować. Przeciwciała, które wiążą się z PD-1 lub PD-L1 i tym samym blokują interakcję, mogą umożliwić limfocytom T zaatakowanie guza.

Odkrycia w naukach podstawowych, umożliwiające terapie inhibitorami punktów kontrolnych, doprowadziły Jamesa P. Allisona i Tasuku Honjo do zdobycia Nagrody Tang w dziedzinie nauk biofarmaceutycznych oraz Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 2018 roku.

typy

Zatwierdzone inhibitory punktów kontrolnych
Nazwa	Nazwa handlowa	Prawa marketingowe	Cel	Zatwierdzony	Wskazania (kwiecień 2021)
ipilimumab	Yervoy	Bristol-Myers Squibb	CTLA-4	2011	czerniak z przerzutami , rak nerkowokomórkowy , rak jelita grubego , rak wątrobowokomórkowy , niedrobnokomórkowy rak płuca , złośliwy międzybłoniak opłucnej
Niwolumab	Opdivo	Bristol-Myers Squibb (Ameryka Północna) + Ono Pharmaceutical (inne kraje)	PD-1	2014	czerniak z przerzutami, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak nerkowokomórkowy, chłoniak Hodgkina , rak głowy i szyi , rak urotelialny, rak jelita grubego, rak wątrobowokomórkowy, drobnokomórkowy rak płuca , rak przełyku , złośliwy międzybłoniak opłucnej
pembrolizumab	Keytruda	Merck Sharp & Dohme	PD-1	2014	czerniak z przerzutami, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak głowy i szyi, chłoniak Hodgkina, rak urotelialny, rak żołądka , rak szyjki macicy , rak wątrobowokomórkowy , rak z komórek Merkla , rak nerkowokomórkowy, drobnokomórkowy rak płuc, rak przełyku, rak endometrium , rak płaskonabłonkowy rak komórkowy
Atezolizumab	Tecentrik	Genentech/Roche	PD-L1	2016	rak pęcherza moczowego , niedrobnokomórkowy rak płuca , rak piersi , drobnokomórkowy rak płuca , rak wątrobowokomórkowy , czerniak z przerzutami
Awelumab	Bavencio	Merck KGaA i Pfizer	PD-L1	2017	Rak z komórek Merkla, rak urotelialny, rak nerkowokomórkowy
Durwalumab	Imfinzi	Medimmune/AstraZeneca	PD-L1	2017	niedrobnokomórkowy rak płuca, drobnokomórkowy rak płuca
Cemiplimab	Libtajo	Regeneron	PD-1	2018	rak płaskonabłonkowy, rak podstawnokomórkowy , niedrobnokomórkowy rak płuca

Inhibitory punktów kontrolnych na powierzchni komórki

inhibitory CTLA-4

Pierwszym przeciwciałem punktu kontrolnego zatwierdzonym przez FDA był ipilimumab, zatwierdzony w 2011 roku do leczenia czerniaka . Blokuje cząsteczkę immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4 . Badania kliniczne wykazały również pewne korzyści terapii anty-CTLA-4 w przypadku raka płuc lub raka trzustki, szczególnie w połączeniu z innymi lekami.

Jednak pacjenci leczeni blokadą punktów kontrolnych (konkretnie przeciwciałami blokującymi CTLA-4) lub kombinacją przeciwciał blokujących punkty kontrolne są narażeni na wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym, takich jak dermatologiczne, żołądkowo-jelitowe, hormonalne lub wątrobowe reakcje autoimmunologiczne . Są one najprawdopodobniej spowodowane zakresem indukowanej aktywacji komórek T, gdy przeciwciała anty-CTLA-4 są podawane przez wstrzyknięcie do krwioobiegu.

Korzystając z mysiego modelu raka pęcherza, naukowcy odkryli, że miejscowe wstrzyknięcie małej dawki anty-CTLA-4 w obszar guza miało taką samą zdolność hamowania nowotworu, jak w przypadku podania przeciwciała we krwi. Jednocześnie poziomy krążących przeciwciał były niższe, co sugeruje, że miejscowe podanie terapii anty-CTLA-4 może skutkować mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych.

Inhibitory PD-1

Wstępne wyniki badań klinicznych z przeciwciałem IgG4 PD-1 niwolumabem (pod marką Opdivo i opracowanym przez Bristol-Myers Squibb ) zostały opublikowane w 2010 roku. Został on zatwierdzony w 2014 roku. Niwolumab jest zatwierdzony do leczenia czerniaka, raka płuc, raka nerki, raka pęcherza moczowego raka, raka głowy i szyi oraz chłoniaka Hodgkina .

Pembrolizumab (nazwa handlowa Keytruda) to kolejny inhibitor PD-1, który został zatwierdzony przez FDA w 2014 roku i był drugim inhibitorem punktu kontrolnego zatwierdzonym w Stanach Zjednoczonych. Keytruda jest zatwierdzona do leczenia czerniaka i raka płuc i jest produkowana przez firmę Merck .
Spartalizumab (PDR001) to inhibitor PD-1 opracowywany przez firmę Novartis do leczenia zarówno guzów litych, jak i chłoniaków.

Inhibitory PD-L1

atezolizumab , będący inhibitorem PD-L1, został zarejestrowany do leczenia raka pęcherza moczowego.

Inhibitory wewnątrzkomórkowych punktów kontrolnych

Inne sposoby wzmacniania [adopcyjnej] immunoterapii obejmują celowanie w tak zwane wewnętrzne blokady punktów kontrolnych . Wiele z tych wewnętrznych regulatorów obejmuje cząsteczki o aktywności ligazy ubikwityny, w tym CBLB i CISH .

CISH

Niedawno odkryto, że CISH (białko zawierające SH2 indukowane przez cytokiny), inna cząsteczka o aktywności ligazy ubikwityny, jest indukowana przez ligację receptora limfocytów T (TCR) i negatywnie ją reguluje, celując w krytyczny pośredni sygnał sygnalizacyjny PLC-gamma-1 dla degradacja. Wykazano, że delecja CISH w efektorowych komórkach T radykalnie zwiększa sygnalizację TCR, a następnie uwalnianie, proliferację i przeżycie cytokin efektorowych. Przybrany transfer efektorowych limfocytów T specyficznych dla nowotworu znokautowanych lub znokautowanych dla CISH spowodował znaczny wzrost funkcjonalnej zachłanności i długoterminowej odporności na nowotwór. Co zaskakujące, nie było żadnych zmian w aktywności rzekomego celu Cisha, STAT5. Nokaut CISH w komórkach T zwiększał ekspresję PD-1 i adoptywny transfer komórek T z nokautem CISH synergistycznie połączony z blokadą przeciwciał PD-1, co skutkowało trwałą regresją guza i przeżyciem w przedklinicznym modelu zwierzęcym. Zatem Cish reprezentuje nową klasę wewnętrznych immunologicznych punktów kontrolnych komórek T, które mogą radykalnie wzmocnić immunoterapie adopcyjne raka.

Niekorzystne skutki

Immunologiczne działania niepożądane mogą być powodowane przez inhibitory punktów kontrolnych. Zmiana hamowania punktu kontrolnego może mieć różny wpływ na większość układów narządów ciała. Zapalenie okrężnicy (zapalenie okrężnicy) występuje często. Dokładny mechanizm nie jest znany, ale różni się pod pewnymi względami w zależności od docelowej cząsteczki. Infuzja inhibitorów punktów kontrolnych była również związana z ostrą seronegatywną miastenią gravis . Obserwowano mniejszą częstość występowania niedoczynności tarczycy w badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego deplecji limfocytów B i inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego w porównaniu z badaniami z monoterapią inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego. Daje to nadzieję na połączenie terapii inhibitorami punktów kontrolnych z lekami immunosupresyjnymi w celu uzyskania efektów przeciwnowotworowych przy mniejszej toksyczności.

Badania zaczynają wykazywać, że czynniki wewnętrzne, takie jak gatunki z rodzaju Bacteroides zamieszkujące mikrobiom jelitowy, prospektywnie modyfikują ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym. Dalsze dowody na to można znaleźć u pacjentów, u których zaobserwowano odwrócenie toksyczności immunologicznej po przeszczepie mikrobiomu kałowego od zdrowych dawców.

Zobacz też