Inhibitory PD-1 i PD-L1

Mikrofotografia przedstawiająca gruczolakoraka płuc PD-L1-dodatniego . Pozytywne barwienie immunologiczne może przewidywać odpowiedź na leczenie.

Inhibitory PD-1 i inhibitory PD-L1 to grupa leków przeciwnowotworowych będących inhibitorami punktów kontrolnych , które blokują aktywność białek immunologicznych punktów kontrolnych PD-1 i PDL1 obecnych na powierzchni komórek. Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego pojawiają się jako leczenie pierwszego rzutu kilku rodzajów raka.

Inhibitory PD-1 i PD-L1 hamują asocjację ligandu programowanej śmierci 1 ( PD-L1 ) z jego receptorem, białkiem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1). Interakcja tych białek powierzchniowych komórek jest zaangażowana w tłumienie układu odpornościowego i występuje po zakażeniu, aby ograniczyć zabijanie przypadkowych komórek gospodarza i zapobiegać chorobom autoimmunologicznym . Ten immunologiczny punkt kontrolny jest również aktywny w czasie ciąży, po alloprzeszczepach tkanek oraz w różnych typach raka .

Zatwierdzone inhibitory PD-1/PD-L1
Nazwa	Cel	Zatwierdzony
Niwolumab	PD-1	2014
pembrolizumab	PD-1	2014
Atezolizumab	PD-L1	2016
Awelumab	PD-L1	2017
Durwalumab	PD-L1	2017
Cemiplimab	PD-1	2018
Dostarlimab	PD-1	2021

Historia

Koncepcja blokowania PD-1 i PD-L1 w leczeniu raka została po raz pierwszy opublikowana w 2001 roku. Firmy farmaceutyczne rozpoczęły próby opracowania leków blokujących te cząsteczki, aw 2006 roku rozpoczęto pierwsze badanie kliniczne oceniające niwolumab . Od 2017 roku przeprowadzono ponad 500 badań klinicznych z udziałem ponad 20 000 pacjentów z udziałem inhibitorów PD-1 i PD-L1. Do końca 2017 roku inhibitory PD-1/PD-L1 zostały zatwierdzone do leczenia dziewięciu postaci nowotworów.

Immunoterapia raka

W stanie choroby nowotworowej interakcja PD-L1 na komórkach nowotworowych z PD-1 na komórkach T zmniejsza sygnały funkcji komórek T, aby zapobiec atakowaniu komórek nowotworowych przez układ odpornościowy. Zastosowanie inhibitora, który blokuje interakcję PD-L1 z receptorem PD-1, może w ten sposób zapobiec ucieczce raka przed układem odpornościowym. Kilka inhibitorów PD-1 i PD-L1 jest testowanych w klinice pod kątem stosowania między innymi w zaawansowanym czerniaku, niedrobnokomórkowym raku płuc, raku nerkowokomórkowym, raku pęcherza moczowego i chłoniaku Hodgkina.

Immunoterapia tymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego wydaje się zmniejszać guzy u większej liczby pacjentów w szerszym zakresie typów nowotworów i wiąże się z niższymi poziomami toksyczności niż inne immunoterapie, z trwałymi odpowiedziami. Jednak u dużej części pacjentów nadal obserwuje się oporność de novo i nabytą. Stąd inhibitory PD-L1 są uważane za najbardziej obiecującą kategorię leków dla wielu różnych nowotworów.

Nie wszyscy pacjenci reagują na inhibitory PD-1/PD-L1. FDA zatwierdziła kilka testów do pomiaru poziomu PD-L1 wyrażanego przez komórki nowotworowe, w celu przewidywania prawdopodobieństwa odpowiedzi na inhibitor. Stwierdzono, że poziomy PD-L1 są wysoce predykcyjne dla odpowiedzi. Większe obciążenie mutacjami jest również predyktorem odpowiedzi na środki anty-PD-1/PD-L1.

Inhibitory PD-1 i PD-L1 są blisko spokrewnione z inhibitorami CTLA4 (cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4), takimi jak ipilimumab . Zarówno PD-1, jak i CTLA-4 ulegają ekspresji na aktywowanych komórkach T, ale w różnych fazach odpowiedzi immunologicznej.

Obecne badania kliniczne oceniają leki anty-PD-1 i PD-L1 w połączeniu z innymi lekami immunoterapeutycznymi blokującymi LAG3 , B7-H3 , KIR , OX40 , PARP , CD27 i ICOS .

Lecznictwo

PD-1

Pembrolizumab (dawniej MK-3475 lub lambrolizumab, Keytruda) został opracowany przez firmę Merck i po raz pierwszy zatwierdzony przez Food and Drug Administration w 2014 roku do leczenia czerniaka . Później został zatwierdzony do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc z przerzutami oraz raka płaskonabłonkowego głowy i szyi . W 2017 roku stał się pierwszym lekiem immunoterapeutycznym zatwierdzonym do stosowania na podstawie mutacji genetycznych guza, a nie miejsca guza. Wykazano, że pacjenci z większym obciążeniem mutacjami niesynonimicznymi w swoich guzach lepiej reagują na leczenie. Wykazano, że zarówno odsetek obiektywnych odpowiedzi, jak i przeżycie wolne od progresji choroby były wyższe niż u pacjentów z niskim obciążeniem mutacjami niesynonimicznymi.

Niwolumab (Opdivo) został opracowany przez Bristol-Myers Squibb i po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA w 2014 roku do leczenia czerniaka. Później został zatwierdzony do leczenia płaskonabłonkowego raka płuc , raka nerkowokomórkowego i chłoniaka Hodgkina .

Cemiplimab (Libtayo) został opracowany przez Regeneron Pharmaceuticals i po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA w 2018 r. do leczenia raka płaskonabłonkowego skóry (CSCC) lub miejscowo zaawansowanego CSCC, którzy nie są kandydatami do leczenia chirurgicznego lub leczniczej radioterapii.

Dostarlimab (Jemperli) – został opracowany przez firmę GlaxoSmithKline i został po raz pierwszy zatwierdzony do leczenia nawracającego lub zaawansowanego raka endometrium z niedoborem niedopasowania (dMMR) przez FDA w kwietniu 2021 r. 17 sierpnia 2021 r. FDA udzieliła przyspieszonej zgody na leczenie nawracających lub zaawansowanych guzów litych z niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR).

Eksperymentalny

Obecnie opracowywanych jest wiele inhibitorów PD-1:

Wopratelimab (JTX-4014) firmy Jounce Therapeutics Od 2020 r. Wszedł do fazy I badania
Spartalizumab (PDR001) to inhibitor PD-1 opracowany przez Novartis do leczenia zarówno guzów litych, jak i chłoniaków, który od 2018 roku wszedł do badań III fazy .
Camrelizumab (SHR1210) to przeciwciało monoklonalne anty-PD-1 wprowadzone przez Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., które niedawno uzyskało warunkową zgodę w Chinach do leczenia nawrotowego lub opornego na leczenie klasycznego chłoniaka Hodgkina.
Sintilimab (IBI308), ludzkie przeciwciało anty-PD-1 opracowane przez Innovent i Eli Lilly dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ( NDRP ).
Tislelizumab (BGB-A317) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 anty-PD-1 w kluczowych badaniach klinicznych fazy 3 i fazy 2 dotyczących guzów litych i nowotworów hematologicznych .
Toripalimab (JS 001) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 przeciwko PD-1 w trakcie badań klinicznych.
INCMGA00012 (MGA012) to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG4 opracowane przez Incyte i MacroGenics.
AMP-224 firmy AstraZeneca / MedImmune i GlaxoSmithKline
AMP-514 (MEDI0680) firmy AstraZeneca
Acrixolimab (YBL-006) firmy Y-Biologics

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) jest w pełni humanizowanym przeciwciałem IgG1 (immunoglobulina 1) opracowanym przez firmę Roche Genentech . W 2016 roku FDA zatwierdziła atezolizumab do leczenia raka urotelialnego i niedrobnokomórkowego raka płuca.

Avelumab (Bavencio) jest w pełni ludzkim przeciwciałem IgG1 opracowanym przez Merck Serono i Pfizer . Awelumab jest zatwierdzony przez FDA do leczenia raka z komórek Merkla z przerzutami . Nie udało się przejść III fazy badań klinicznych dotyczących raka żołądka.

Durwalumab (Imfinzi) to w pełni ludzkie przeciwciało IgG1 opracowane przez firmę AstraZeneca . Durwalumab jest zatwierdzony przez FDA do leczenia raka urotelialnego i nieoperacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca po chemioradioterapii.

Eksperymentalny

Co najmniej dwa inhibitory PD-L1 znajdują się w eksperymentalnej fazie rozwoju.

KN035 to jedyne przeciwciało PD-L1 podawane podskórnie, które jest obecnie oceniane klinicznie w USA, Chinach i Japonii
Cosibelimab (CK-301) firmy Checkpoint Therapeutics jest inhibitorem PD-L1 opracowanym przez Dana Farber i jest obecnie w fazie 3 badań dotyczących NSCLC
AUNP12 to 29-merowy peptyd jako pierwszy peptyczny inhibitor PD-1/PD-L1 opracowany przez Aurigene i Laboratoires Pierre Fabre , który jest oceniany w badaniu klinicznym po obiecujących wynikach in vitro .
CA-170, odkryty przez Aurigene/Curis jako antagonista PD-L1 i VISTA , został uznany za silny inhibitor drobnocząsteczkowy in vitro . Tak więc związek jest obecnie w fazie badań klinicznych I fazy nad pacjentami z międzybłoniakiem .
BMS-986189 to makrocykliczny peptyd odkryty przez firmę Bristol-Myers Squibb, którego farmakokinetyka , bezpieczeństwo i tolerancja są obecnie badane na zdrowych osobach.

Niekorzystne skutki

Immunoterapie jako grupa mają wspólne dla nich skutki i toksyczność. Niektóre z nich obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc , zapalenie okrężnicy , zapalenie wątroby, zapalenie tarczycy, reakcje skórne, niski poziom płytek krwi i białych krwinek, zapalenie mózgu lub rdzenia kręgowego, zdarzenia niepożądane ze strony nerwowo-mięśniowej, w tym zapalenie mięśni, zespół Guillain - Barré , myasthenia gravis ; zapalenie mięśnia sercowego i niewydolność serca, ostra niewydolność kory nadnerczy i zapalenie nerek . Najczęstsze zmiany związane z nerkami to ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, następnie choroby kłębuszków nerkowych, a następnie uszkodzenie kanalików nerkowych. Szczegółowy mechanizm tych działań niepożądanych nie jest w pełni wyjaśniony; jednak wyraźnie różnią się one od znanych chorób autoimmunologicznych. Reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym są zwykle przypisywane uogólnionemu rozregulowaniu limfocytów T lub powstawaniu autoprzeciwciał, chociaż reakcje limfocytów T pamięci przeciwko okultystycznym zakażeniom wirusowym mogą również odgrywać pewną rolę u niektórych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem po złożonej blokadzie PD-1/CTLA-4.

W porównaniu ze standardowymi środkami chemioterapeutycznymi , inhibitory PD-1/PD-L1 miały mniejszą zgłaszaną częstość występowania zmęczenia, neuropatii czuciowej , biegunki, zahamowania czynności szpiku kostnego, utraty apetytu, nudności i zaparć.

Zobacz też