Punkt kontrolny odporności

Punkty kontrolne układu odpornościowego w mikrośrodowisku guza

Immunologiczne punkty kontrolne działań immunosupresyjnych związanych z rakiem piersi

Punkty kontrolne układu odpornościowego są regulatorami układu odpornościowego . Szlaki te są kluczowe dla samotolerancji , która uniemożliwia układowi odpornościowemu atakowanie komórek bez wyjątku. Jednak niektóre nowotwory mogą chronić się przed atakiem poprzez stymulację punktów kontrolnych układu odpornościowego.

Cząsteczki hamujących punktów kontrolnych są celem immunoterapii nowotworów ze względu na ich potencjał do zastosowania w wielu typach nowotworów. Obecnie zatwierdzone inhibitory punktów kontrolnych blokują CTLA4 oraz PD-1 i PD-L1 . Za powiązane odkrycia z zakresu nauk podstawowych James P. Allison i Tasuku Honjo zdobyli w 2018 r. Nagrodę Tang w dziedzinie nauk biofarmaceutycznych oraz Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny .

Stymulujące molekuły punktu kontrolnego

Cztery stymulujące cząsteczki punktów kontrolnych należą do nadrodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu (TNF) — CD27, CD40, OX40, GITR i CD137. Kolejne dwie cząsteczki stymulujących punktów kontrolnych należą do nadrodziny B7-CD28 — sam CD28 i ICOS.

CD27 : Ta cząsteczka wspiera specyficzną dla antygenu ekspansję naiwnych komórek T i jest niezbędna do generowania pamięci komórek T. CD27 jest także markerem pamięci komórek B. Aktywność CD27 jest regulowana przez przejściową dostępność jego ligandu, CD70 , na limfocytach i komórkach dendrytycznych. Wiadomo, że kostymulacja CD27 hamuje funkcję komórek efektorowych Th17 . Amerykańska firma biotechnologiczna Celldex Therapeutics pracuje nad CDX-1127, agonistycznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD27 , które na modelach zwierzęcych okazało się skuteczne w kontekście stymulacji receptorów limfocytów T.
CD28 : ta cząsteczka ulega konstytutywnej ekspresji na prawie wszystkich ludzkich limfocytach T CD4+ i na około połowie wszystkich limfocytów T CD8. Wiązanie z jego dwoma ligandami, CD80 i CD86 , wyrażane na komórkach dendrytycznych, powoduje ekspansję limfocytów T. CD28 był celem TGN1412 , który wywołał ciężkie reakcje zapalne w pierwszym badaniu na ludziach w Londynie w marcu 2006 roku.
CD40 : ta cząsteczka, znajdująca się na różnych komórkach układu odpornościowego, w tym na komórkach prezentujących antygen , ma jako ligand CD40L, inaczej znany jako CD154 i przejściowo wyrażany na powierzchni aktywowanych komórek T CD4+. Wiadomo, że sygnalizacja CD40 „licencjonuje” komórki dendrytyczne na dojrzewanie, a tym samym wyzwala aktywację i różnicowanie komórek T. Nieistniejąca już firma biotechnologiczna z siedzibą w Seattle o nazwie VLST uzyskała licencję na agonistyczne przeciwciało monoklonalne anty-CD40 od firmy Pfizer w 2012 r. Szwajcarska firma farmaceutyczna Roche nabyła ten projekt, gdy VLST został zamknięty w 2013 r.
CD122 : Wiadomo, że ta cząsteczka, która jest podjednostką beta receptora interleukiny-2 , zwiększa proliferację efektorowych komórek T CD8+. Amerykańska firma biotechnologiczna Nektar Therapeutics pracuje nad NKTR-214, cytokiną immunostymulującą ukierunkowaną na CD122, ogłoszoną w listopadzie 2016 r.
CD137 : Kiedy ta cząsteczka, zwana także 4-1BB, jest związana przez ligand CD137, wynikiem jest proliferacja komórek T. Wiadomo również, że sygnalizacja, w której pośredniczy CD137, chroni limfocyty T, aw szczególności limfocyty T CD8+ przed śmiercią komórkową wywołaną aktywacją. Niemiecka firma biotechnologiczna Pieris Pharmaceuticals opracowała lipokalinę , która jest bispecyficzna dla CD137 i HER2 .
OX40 : Ta cząsteczka, zwana także CD134, ma OX40L lub CD252 jako ligand. Podobnie jak CD27, OX40 promuje ekspansję efektorowych i pamięciowych komórek T, jednak jest również znany ze swojej zdolności do hamowania różnicowania i aktywności komórek T regulatorowych, a także do regulacji produkcji cytokin. Wartość OX40 jako celu dla leku polega przede wszystkim na tym, że będąc przejściowo wyrażanym po zaangażowaniu receptora komórek T, jest regulowana w górę tylko na ostatnio aktywowanych antygenem komórkach T w obrębie zmian zapalnych. Wykazano, że przeciwciała monoklonalne anty-OX40 mają użyteczność kliniczną w zaawansowanym raku. Firma farmaceutyczna AstraZeneca opracowuje trzy leki ukierunkowane na OX40: MEDI0562 jest humanizowanym agonistą OX40; MEDI6469, mysi agonista OX4; i MEDI6383, agonista OX40
GITR : skrót od genu powiązanego z rodziną TNFR indukowanego glukokortykoidami, powoduje ekspansję komórek T, w tym ekspansję Treg. Ligand dla GITR ulega ekspresji głównie na komórkach prezentujących antygen . Wykazano, że przeciwciała przeciwko GITR promują odpowiedź przeciwnowotworową poprzez utratę stabilności linii Treg. Firma biotechnologiczna TG Therapeutics pracuje nad przeciwciałami anty-GITR
ICOS : Ta cząsteczka, skrót od Inducible T-cell costimulator, zwana także CD278, ulega ekspresji na aktywowanych komórkach T. Jego ligandem jest ICOSL, którego ekspresja występuje głównie na limfocytach B i komórkach dendrytycznych. Cząsteczka wydaje się być ważna w funkcji efektorowej limfocytów T. Amerykańska firma biotechnologiczna Jounce Therapeutics opracowuje agonistę ICOS.

Hamujące molekuły punktu kontrolnego

Terapia raka poprzez hamowanie negatywnej regulacji immunologicznej (CTLA4, PD1)

A2AR i A2BR : Receptor adenozyny A2A jest uważany za ważny punkt kontrolny w terapii przeciwnowotworowej, ponieważ adenozyna w mikrośrodowisku odpornościowym, prowadząca do aktywacji receptora A2a, jest ujemną pętlą immunologicznego sprzężenia zwrotnego, a mikrośrodowisko guza ma stosunkowo wysokie stężenia adenozyny. Ostatnio wykazano rolę receptora A2B w układzie odpornościowym. Badania sugerują, że w tkankach, w których ulegają koekspresji, A2A i A2B tworzą dimery pod większością kontroli receptora A2B.
B7-H3 : zwany także CD276, był pierwotnie rozumiany jako cząsteczka kostymulująca, ale obecnie jest uważany za koinhibitor. Amerykańska firma biotechnologiczna MacroGenics pracuje nad MGA271, przeciwciałem monoklonalnym zoptymalizowanym pod kątem Fc, skierowanym przeciwko B7-H3. Receptory B7-H3 nie zostały jeszcze zidentyfikowane.
B7-H4 : zwany także VTCN1, jest wyrażany przez komórki nowotworowe i makrofagi związane z nowotworem i odgrywa rolę w ucieczce guza.
BTLA : Ta cząsteczka, skrót od B and T Limphocyte Attenuator, zwana także CD272, ma HVEM (Herpesvirus Entry Mediator) jako ligand. Powierzchniowa ekspresja BTLA jest stopniowo zmniejszana podczas różnicowania ludzkich limfocytów T CD8+ z fenotypu komórek naiwnych do fenotypu komórek efektorowych, jednakże specyficzne dla nowotworu ludzkie limfocyty T CD8+ wykazują ekspresję BTLA na wysokim poziomie.
CTLA-4 : skrót od Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4, zwany także CD152, jest celem leku Yervoy na czerniaka firmy Bristol-Myers Squibb , który uzyskał aprobatę FDA w marcu 2011 r. Ekspresja CTLA-4 na komórkach Treg służy do kontrolowania proliferacji komórek T.
IDO : skrót od Indoleamine 2,3-dioxygenase, jest enzymem katabolicznym tryptofanu o właściwościach hamujących układ odpornościowy. Inną ważną cząsteczką jest TDO, 2,3-dioksygenaza tryptofanu. Wiadomo, że IDO hamuje komórki T i NK, generuje i aktywuje Treg i komórki supresorowe pochodzące ze szpiku oraz promuje angiogenezę guza.
KIR : skrót od Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor, jest receptorem dla cząsteczek MHC klasy I na komórkach NK . Bristol-Myers Squibb pracuje nad Lirilumabem, przeciwciałem monoklonalnym przeciwko KIR.
LAG3 : skrót od Lymphocyte Activation Gene-3, działa w celu stłumienia odpowiedzi immunologicznej poprzez działanie na Treg, jak również bezpośredni wpływ na limfocyty T CD8+. Firma Bristol-Myers Squibb jest w fazie I z przeciwciałem monoklonalnym anty-LAG3 o nazwie BMS-986016.
NOX2 : skrót od fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego izoforma 2 oksydazy NADPH , jest enzymem komórek mieloidalnych , który wytwarza immunosupresyjne reaktywne formy tlenu . Genetyczne i farmakologiczne hamowanie NOX2 w komórkach szpiku poprawia działanie przeciwnowotworowe sąsiednich komórek NK i komórek T , a także wyzwala autoimmunizację u ludzi i zwierząt doświadczalnych. NOX2 jest celem Ceplene , który uzyskał zgodę do stosowania w ostrej białaczce szpikowej w UE .
PD-1 : skrót od receptora Programmed Death 1 (PD-1), ma dwa ligandy, PD-L1 i PD-L2 . Ten punkt kontrolny jest celem leku Keytruda firmy Merck & Co. na czerniaka , który uzyskał aprobatę FDA we wrześniu 2014 r. Punkt kontrolny jest również celem leku Bavencio firmy EMD Serono (Merck KGaA) , który uzyskał aprobatę FDA w 2017 r. Zaletą celowania w PD-1 jest to, że może przywrócić funkcję immunologiczną w mikrośrodowisku guza.
TIM-3 : skrót od T-cell Immunoglobulin domain i Mucin domain 3, wyraża się na aktywowanych ludzkich limfocytach T CD4+ i reguluje cytokiny Th1 i Th17. TIM-3 działa jako negatywny regulator funkcji Th1/Tc1, wyzwalając śmierć komórki po interakcji ze swoim ligandem, galektyną-9 .
VISTA : Skrót od V-domain Ig supresor aktywacji limfocytów T, VISTA ulega głównie ekspresji na komórkach hematopoetycznych, tak że spójna ekspresja VISTA na leukocytach w guzach może umożliwić skuteczną blokadę VISTA w szerokim zakresie guzów litych.
SIGLEC7 (lektyna typu immunoglobuliny wiążącej kwas sialowy 7, oznaczona również jako CD328) i SIGLEC9 (lektyna typu immunoglobuliny wiążąca kwas sialowy 9, również oznaczona jako CD329) to białka znajdujące się na powierzchni różnych komórek odpornościowych, w tym komórek NK i makrofagi ( SIGLEC7 ) oraz neutrofile, makrofagi, komórki dendrytyczne i aktywowane komórki T ( SIGLEC9 ). SIGLEC 7 i 9 tłumią funkcję immunologiczną tych komórek, wiążąc się z końcowym kwasem sialowym na glikanach, które pokrywają powierzchnię komórek.

Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego

Leki lub kandydaci na leki, które hamują/blokują hamujące cząsteczki punktu kontrolnego są czasami znane jako inhibitory punktu kontrolnego ; ten pomysł jest często określany jako blokada punktów kontrolnych układu odpornościowego lub po prostu blokada punktów kontrolnych. Inhibitory punktów kontrolnych odnotowały wzrost badań farmaceutycznych nad rakiem, prowadzonych przez firmy, w tym Bristol-Myers Squibb, Merck , Merck KGaA, Roche i AstraZeneca .