HAVCR2
| HAVCR2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , HAVcr-2, KIM-3, TIM3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3, CD366, receptor komórkowy 2 wirusa zapalenia wątroby typu A, SPTCL | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Komórkowy receptor 2 wirusa zapalenia wątroby typu A (HAVCR2), znany również jako immunoglobulina limfocytów T i domena zawierająca mucynę-3 (TIM-3), jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen HAVCR2 ( TIM-3) . HAVCR2 został po raz pierwszy opisany w 2002 roku jako cząsteczka powierzchniowa komórki wyrażana na komórkach CD4+ Th1 i CD8+ Tc1 wytwarzających IFNγ . Później ekspresję wykryto w komórkach Th17, regulatorowych komórkach T i komórkach odporności wrodzonej ( komórki dendrytyczne , komórki NK , monocyty ). Receptor HAVCR2 jest regulatorem odpowiedzi immunologicznej.
Odkrycie
Na ekranie mającym na celu identyfikację cząsteczek o różnej ekspresji między komórkami Th1 i Th2, Vijay Kuchroo i współpracownicy po raz pierwszy opisali HAVCR2/TIM-3 w 2002 r. Kuchroo jako pierwszy scharakteryzował hamującą funkcję TIM-3 i jego rolę w hamowaniu odpowiedzi komórek T w zarówno autoimmunologicznych, jak i nowotworowych. Podobnie jak inne inhibitory punktów kontrolnych, takie jak PD-1 i CTLA-4, TIM-3 został z powodzeniem ukierunkowany na leczenie kilku litych i krwiotwórczych nowotworów złośliwych, w tym czerniaka, AML i MDS .
Klasyfikacja
HAVCR2/TIM-3 należy do rodziny białek immunoregulacyjnych TIM , która jest kodowana przez gen na mysim chromosomie 11B1.1 i ludzkim chromosomie 5q33.2. Ten region chromosomu był wielokrotnie łączony z astmą , alergią i autoimmunizacją . Rodzina TIM obejmuje kolejnych ośmiu członków ( TIM-1–8 ) na chromosomie myszy i trzech członków ( TIM-1 , TIM-3 i TIM-4 ) na chromosomie ludzkim.
Struktura
HAVCR2 należy do białek receptora powierzchniowego rodziny TIM. Białka te mają podobną strukturę, w której region zewnątrzkomórkowy składa się z dystalnej pojedynczej domeny zmiennej immunoglobuliny (IgV), glikozylowanej domeny mucyny o zmiennej długości, znajdującej się bliżej regionu transbłonowego błony i pnia wewnątrzkomórkowego. Domena IGV jest utworzona z dwóch antyrównoległych arkuszy beta, które są połączone mostkami dwusiarczkowymi między czterema konserwatywnymi cysteinami. Mostki cysteinowe tworzą pętlę CC´ i pętlę FG w domenie, co zapewnia unikalną charakterystykę rozszczepienia dla białek TIM-3. Rozszczep jest stabilizowany przez dwusiarczkowe i wodorowe oraz jest miejscem wiązania ligandów, takich jak CEACAM-1 i fosfatydyloseryna . Zewnątrzkomórkowa część domeny IgV może być również glikozylowana i to miejsce wiązania glikanu jest rozpoznawane przez węglowodanową innego ligandu galektyny-9 (Gal-9). Domena mucyny jest zmienna u członka rodziny TIM, w TIM3 jest to najmniejsza domena i ma regiony bogate w serynę , prolinę i treoninę . Region ten zawiera również miejsca docelowe dla O- i N-glikozylacji. Domena transbłonowa zakotwicza białko HAVCR2 w błonie cytoplazmatycznej komórki. Domena wewnątrzkomórkowa HAVCR2 jest nazywana C-końcowym ogonem cytoplazmatycznym. Zawiera pięć konserwatywnych reszt tyrozyny, które oddziałują z wieloma składnikami receptora komórek T (TCR), pośredniczą w międzykomórkowych szlakach sygnałowych i negatywnie regulują jego funkcję.
Funkcjonować
HAVCR2/TIM-3 jest białkiem transbłonowym limfocytów T (komórki T CD4 + i CD8 + ), komórek szpikowych (monocyty, makrofagi, DC, komórki tuczne, komórki NK) lub różnych komórek w różnych typach nowotworów. Receptor jest immunologicznym punktem kontrolnym i wraz z innymi receptorami hamującymi, w tym białkiem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i białkiem genu aktywacji limfocytów 3 (LAG3), pośredniczy w wyczerpaniu komórek T CD8+ pod względem proliferacji i wydzielania cytokin, takich jak TNF -alfa , IFN-gamma i IL-2 . Połączona blokada HAVCR2 i PD-1 doprowadziła do poprawy odpowiedzi komórek T CD8 + podczas zakażenia wirusem limfocytarnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych . HAVCR2 i PD-1 mogą być również odpowiedzialne za wyczerpanie komórek NK. Wykazano również, że HAVCR2 jest swoistym dla CD4+ Th1 białkiem powierzchniowym komórki, które reguluje aktywację makrofagów, reguluje wytwarzanie cytokin i nasila nasilenie eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia u myszy. Znana jest również wolna postać HAVCR2 poza błoną komórkową (forma rozpuszczalna), pozbawiona mucyny i domeny transbłonowej. Jednak funkcja rozpuszczalnego białka jest nieznana.
Ligandy
Gal-9
HAVCR2 jest aktywowany głównie przez rozpuszczalną galektynę-9 . Zaangażowanie prowadzi do stymulacji napływu wapnia do przestrzeni wewnątrzkomórkowej i indukcji zaprogramowanej śmierci komórki, apoptozy , martwicy komórek lub anergii limfocytów T. W konsekwencji następuje zahamowanie odpowiedzi Th1 i Th17 oraz indukcja tolerancji immunologicznej, gal-9/HAVCR2 zwiększa aktywność immunosupresyjną komórek Treg . Oprócz galektyny-9 zidentyfikowano kilka ligandów, takich jak fosfatydyloseryna (PtdSer), białko grupy wysokiej mobilności 1 ( HMGB1 ) i cząsteczka adhezyjna komórek związanych z antygenem rakowo-płodowym 1 ( CEACAM1 ).
PtdSer
PtdSer jest eksponowany na powierzchni komórek apoptotycznych i wiąże się poprzez pętlę FG w domenie IgV. Wykazano, że wiązanie PtdSer z receptorem TIM-3 powoduje wychwyt komórek apoptotycznych i jest odpowiedzialne za prezentację krzyżową antygenów związanych z umierającymi komórkami przez komórki dendrytyczne . PtdSer wiąże się z przeciwną stroną domeny IgV TIM-3 niż Gal-9 i chociaż ta interakcja PtdSer z TIM-3 ma pięć razy mniejsze powinowactwo niż inni członkowie rodziny TIM, Tim-3 może również wiązać inne ligand do fagocytozy komórek apoptotycznych.
HMGB1
HMGB1 jest alarminem i wchodzi w interakcję z DNA uwalnianym z umierających komórek lub kwasem nukleinowym patogenu, ułatwiając wchłanianie przez komórkę i zwiększając wykrywanie kwasu nukleinowego przez endosomalne receptory Toll-podobne (TLR). HMGB1 wiąże się z HAVCRS2/TIM3 na komórkach dendrytycznych, ale jego miejsce wiązania nie zostało określone. Receptor TIM-3 zapobiega przedostawaniu się kwasów nukleinowych do wnętrza komórki i hamuje aktywację sygnalizacji TLR w komórkach dendrytycznych. Tak więc wiązanie HMGB1 hamuje aktywację wrodzonej odpowiedzi immunologicznej.
CEACAM1
Ostatnim znanym ligandem receptora TIM3 jest glikoproteina CEACAM1 . Ulega koekspresji z limfocytami T TIM3, ale także monocytami , makrofagami , komórkami dendrytycznymi . Wiąże się z pętlami CC´ i FG białka TIM3. CEACAM1 może również wiązać się z TIM3 wewnątrzkomórkowo ( cis ) i prawdopodobnie będzie ważny dla dojrzewania TIM-3 na powierzchni komórki. Wiązanie CEACAM1 przyczynia się do rozwoju tolerancji limfocytów T, wyzwala uwalnianie BAT3 z TIM-3 prowadząc do zahamowania sygnalizacji TCR, a także hamuje odpowiedź immunologiczną komórki mieloidalne .
Znaczenie kliniczne
Ekspresja HAVCR2 jest regulowana w górę w limfocytach naciekających guz w raku płuc , żołądka , głowy i szyi , nerwiaku osłonkowym , czerniaku i grudkowym chłoniaku nieziarniczym B-komórkowym .
Szlak HAVCR2 może oddziaływać ze szlakiem PD-1 w dysfunkcyjnych limfocytach T CD8 + i Treg w raku. HAVCR2 ulega ekspresji głównie na aktywowanych limfocytach T CD8 + i hamuje aktywację makrofagów po zahamowaniu PD-1. Regulację w górę obserwowano w guzach rozwijających się po terapii anty-PD-1. Wydaje się, że jest to forma adaptacyjnej oporności na immunoterapię. Wielokrotne badania kliniczne 1/2 fazy z przeciwciałami monoklonalnymi anty-HAVCR2 (LY3321367, Eli Lilly and Company; MBG453, Novartis Pharmaceuticals; TSR-022, Tesaro, Inc.) w połączeniu z terapią anty-PD-1 lub anty-PD-L1 trwają.
HAVCR2 jest również ekspresem wyczerpania komórek NK. Blokada tego receptora może poprawić aktywność przeciwnowotworową komórek NK w raku przełyku , czerniaku i gruczolakoraku płuc .
Rola HAVCR2 w dysfunkcji limfocytów T była badana w przewlekłych infekcjach wirusowych. Wraz z PD-1, HAVCR2 negatywnie regulują limfocyty T CD8+, a zatem blokada in vivo HAVCR2 i PD-1 doprowadziła do przywrócenia odporności przeciwwirusowej.
Niedawne badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) wykazało, że zmiany genetyczne w HAVCR2 są związane ze sporadyczną chorobą Alzheimera o późnym początku (LOAD) . HARVC2 jest zdolny do interakcji z białkiem prekursorowym amyloidu-β .