Prezentacja krzyżowa

Prezentacja krzyżowa to zdolność niektórych profesjonalnych komórek prezentujących antygen (głównie komórek dendrytycznych) do pobierania, przetwarzania i prezentowania zewnątrzkomórkowych antygenów z cząsteczkami MHC klasy I limfocytom T CD8 (cytotoksycznym komórkom T). Cross-priming, wynik tego procesu, opisuje stymulację naiwnych cytotoksycznych limfocytów T CD8 ⁺ w aktywowane cytotoksyczne limfocyty T CD8 ^{+ .} Proces ten jest niezbędny do uzyskania odporności na większość nowotworów i wirusy, które infekują komórki dendrytyczne i sabotują ich prezentację antygenów wirusowych. Prezentacja krzyżowa jest również wymagana do indukcji odporności cytotoksycznej przez szczepienie antygenami białkowymi, na przykład szczepienie przeciwnowotworowe .

Prezentacja krzyżowa ma szczególne znaczenie, ponieważ umożliwia prezentację egzogennych antygenów, które normalnie są prezentowane przez MHC II na powierzchni komórek dendrytycznych, aby były również prezentowane przez szlak MHC I. Szlak MHC I jest zwykle używany do prezentacji endogennych antygenów, które zainfekowały określoną komórkę. Jednak komórki prezentujące krzyżowo są w stanie wykorzystać MHC I, aby pozostać niezainfekowanym, jednocześnie nadal wyzwalając adaptacyjną odpowiedź immunologiczną aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T CD8+ przeciwko zakażonym komórkom tkanki obwodowej.

Historia

Pierwszy dowód prezentacji krzyżowej został zgłoszony w 1976 roku przez Michaela J. Bevana po wstrzyknięciu przeszczepionych komórek niosących cząsteczki obcej mniejszej zgodności tkankowej (MHC). Spowodowało to odpowiedź limfocytów T CD8+ indukowaną przez komórki prezentujące antygen biorcy przeciwko obcym komórkom MHC. Z tego powodu Bevan zasugerował, że te komórki prezentujące antygen musiały pochłonąć i prezentować krzyżowo te obce komórki MHC gospodarzowi cytotoksycznym komórkom CD8 +, wyzwalając w ten sposób adaptacyjną odpowiedź immunologiczną przeciwko przeszczepionej tkance. Obserwację tę nazwano „primingiem krzyżowym”.

Później pojawiło się wiele kontrowersji na temat prezentacji krzyżowej, co obecnie uważa się za spowodowane specyfiką i ograniczeniami niektórych stosowanych systemów eksperymentalnych.

Komórki prezentujące krzyż

Podstawowymi i najbardziej wydajnymi komórkami prezentującymi krzyżowo są komórki dendrytyczne , chociaż zaobserwowano również, że makrofagi , limfocyty B i sinusoidalne komórki śródbłonka krzyżują obecne antygeny in vivo i in vitro. Stwierdzono jednak, że komórki dendrytyczne in vivo są najbardziej wydajnymi i powszechnymi komórkami prezentującymi antygen do krzyżowania obecnych antygenów w cząsteczkach MHC I. Istnieją dwa podtypy komórek dendrytycznych; plazmacytoidalne (pDC) i szpikowe (mDC) komórki dendrytyczne. pDC znajdują się we krwi i są w stanie krzyżować obecne antygeny bezpośrednio lub z sąsiednich komórek apoptotycznych, ale głównym fizjologicznym znaczeniem pDC jest wydzielanie IFN typu I w odpowiedzi na infekcje bakteryjne. mDC są klasyfikowane jako migrujące DC, rezydentne DC, komórki Langerhansa i zapalne komórki dendrytyczne. Wszystkie mDC mają wyspecjalizowane funkcje i czynniki wydzielnicze, ale wszystkie nadal są zdolne do krzyżowania obecnych antygenów w celu aktywacji cytotoksycznych limfocytów T CD8+.

Istnieje wiele czynników, które determinują funkcję prezentacji krzyżowej, takich jak mechanizm wychwytu i przetwarzania antygenu, a także sygnały środowiskowe i aktywacja krzyżowo prezentujących komórek dendrytycznych. Aktywacja krzyżowo prezentujących się komórek dendrytycznych jest zależna od stymulacji przez pomocnicze komórki T CD4+ . Cząsteczka kostymulująca CD40/CD40L wraz z niebezpieczną obecnością egzogennego antygenu są katalizatorami licencjonowania komórek dendrytycznych, a tym samym prezentacji krzyżowej i aktywacji naiwnych cytotoksycznych limfocytów T CD8+.

Dywersja wakuolowa i cytozolowa

Oprócz wchłaniania struktury stałej, fagocytoza komórek dendrytycznych jednocześnie modyfikuje kinetykę transportu endosomalnego i dojrzewania. W konsekwencji zewnętrzne rozpuszczalne antygeny są kierowane na szlak prezentacji krzyżowej MHC klasy I zamiast na szlak MHC klasy II. Jednak nadal nie ma pewności co do mechanistycznego szlaku prezentacji krzyżowej w komórce prezentującej antygen. Obecnie proponowane są dwa główne szlaki, cytozolowy i wakuolowy.

Szlak wakuolowy jest inicjowany przez endocytozę zewnątrzkomórkowego antygenu przez komórkę dendrytyczną. Endocytoza prowadzi do powstania pęcherzyka fagocytarnego, w którym coraz bardziej kwaśne środowisko wraz z aktywacją enzymów, takich jak proteazy lizosomalne, powoduje degradację antygenu do peptydów. Peptydy można następnie załadować do rowków wiążących MHC I w obrębie fagosomu. Nie jest jasne, czy cząsteczka MHC I jest eksportowana z retikulum endoplazmatycznego przed załadowaniem peptydem, czy też jest poddawana recyklingowi z błony komórkowej przed załadowaniem peptydem. Po załadowaniu egzogennego peptydu antygenowego na cząsteczkę MHC klasy I, kompleks jest eksportowany na powierzchnię komórki w celu krzyżowej prezentacji antygenu.

Istnieją również dowody sugerujące, że prezentacja krzyżowa wymaga odrębnej ścieżki w części komórek dendrytycznych CD8(+), które są zdolne do prezentacji krzyżowej. Ten szlak nazywa się szlakiem dywersji cytozolowej. Podobnie jak w przypadku szlaku wakuolowego, antygeny są pobierane do komórki na drodze endocytozy. Białka antygenowe są transportowane z tego przedziału do cytoplazmy za pomocą nieznanych mechanizmów. W cytoplazmie egzogenne antygeny są przetwarzane przez proteasom i degradowane do peptydów. Te przetworzone peptydy mogą być transportowane przez transporter TAP do retikulum endoplazmatycznego lub z powrotem do tego samego endosomu w celu załadowania na kompleksy MHC klasy I. Uważa się, że ładowanie MHC I zachodzi zarówno w ER, jak iw pęcherzykach fagocytarnych, takich jak endosom w szlaku cytozolowym. W celu załadowania MHC klasy I w retikulum endoplazmatycznym egzogenne peptydy antygenowe są ładowane na cząsteczki MHC klasy I za pomocą kompleksu obciążającego peptyd i białek opiekuńczych, takich jak mikroglobulina beta- 2 , ERAP , tapasyna i kalretikulina . Po załadowaniu peptydem antygenowym cząsteczka MHC jest transportowana z ER przez kompleks Golgiego, a następnie na powierzchnię komórki w celu prezentacji krzyżowej.

Wydaje się, że oba szlaki mogą zachodzić w komórce prezentującej antygen i mogą na nie wpływać czynniki środowiskowe, takie jak proteasom i inhibitory fagocytarne.

Znaczenie dla odporności

Wykazano, że prezentacja krzyżowa odgrywa rolę w obronie immunologicznej przed wieloma wirusami ( wirus opryszczki , wirus grypy , CMV , EBV , SIV , wirus brodawczaka i inne), bakterie (listeria, salmonella, E. coli , M. tuberculosis i inne) ) i nowotwory (mózgu, trzustki, czerniak, białaczka i inne). Chociaż wiele wirusów może hamować i degradować aktywność komórek dendrytycznych, prezentujące krzyżowo komórki dendrytyczne, na które wirus nie ma wpływu, są w stanie wchłonąć zainfekowaną komórkę obwodową i nadal prezentować krzyżowo egzogenny antygen cytotoksycznym komórkom T. Działanie primingu krzyżowego może wzmocnić odporność na antygeny atakujące wewnątrzkomórkowe tkanki obwodowe, w których nie mogą pośredniczyć przeciwciała wytwarzane przez limfocyty B. Ponadto priming krzyżowy pozwala uniknąć wirusowych strategii unikania odporności, takich jak tłumienie przetwarzania antygenu . W związku z tym odpowiedzi immunologiczne przeciwko wirusom, które są w stanie to zrobić, takim jak wirusy opryszczki, są w dużej mierze zależne od prezentacji krzyżowej w celu uzyskania skutecznej odpowiedzi immunologicznej. Ogólnie rzecz biorąc, prezentacja krzyżowa pomaga w ułatwianiu adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko wirusom wewnątrzkomórkowym i komórkom nowotworowym.

Zależna od komórek dendrytycznych prezentacja krzyżowa ma również wpływ na szczepionki do immunoterapii raka . Wstrzyknięcie swoistych szczepionek przeciwnowotworowych może być ukierunkowane na określone podzbiory komórek dendrytycznych w obwodowych tkankach skóry, takie jak migrujące komórki dendrytyczne i komórki Langerhansa. Po aktywacji wywołanej szczepionką, komórki dendrytyczne są w stanie migrować do węzłów chłonnych i aktywować komórki pomocnicze T CD4+, jak również cytotoksyczne komórki T CD8+ typu krzyżowego. To masowe wytwarzanie aktywowanych limfocytów T CD8+ specyficznych dla nowotworu zwiększa odporność przeciwnowotworową, a także jest w stanie przezwyciężyć wiele immunosupresyjnych efektów komórek nowotworowych.

Znaczenie dla tolerancji immunologicznej

Krzyżujące się komórki dendrytyczne mają znaczący wpływ na promowanie centralnej i obwodowej tolerancji immunologicznej . W tolerancji centralnej komórki dendrytyczne są obecne w grasicy lub miejscu rozwoju i dojrzewania komórek T. Komórki dendrytyczne grasicy mogą pobierać martwe komórki nabłonka rdzenia grasicy i krzyżować „własne” peptydy na MHC klasy I jako kontrolę selekcji negatywnej cytotoksycznych komórek T, które mają wysokie powinowactwo do własnych peptydów. Prezentacja antygenów tkankowo specyficznych jest inicjowana przez rdzeniaste komórki nabłonkowe grasicy (mTEC), ale jest wzmacniana przez komórki dendrytyczne grasicy po ekspresji AIRE i pochłonięciu mTEC. Chociaż funkcja komórek dendrytycznych w tolerancji centralnej jest nadal stosunkowo nieznana, wydaje się, że komórki dendrytyczne grasicy działają jako uzupełnienie mTEC podczas negatywnej selekcji limfocytów T.

W odniesieniu do tolerancji obwodowej , spoczynkowe komórki dendrytyczne tkanki obwodowej są zdolne do promowania samotolerancji wobec cytotoksycznych komórek T, które mają powinowactwo do własnych peptydów. Mogą prezentować antygeny specyficzne tkankowo w węźle chłonnym, aby regulować komórki T cytotoksyczne przed zainicjowaniem adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, a także regulować cytotoksyczne komórki T, które mają wysokie powinowactwo do własnych tkanek, ale wciąż są w stanie uciec przed centralną tolerancją. Prezentujące krzyżowo DC są zdolne do indukowania anergii, apoptozy lub stanów regulatorowych T dla cytotoksycznych komórek T o wysokim powinowactwie własnym. Ma to duże implikacje dla obrony przed zaburzeniami autoimmunologicznymi i regulacji samoswoistych cytotoksycznych limfocytów T.

Linki zewnętrzne

• Prezentacja krzyżowa w amerykańskiej National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)