Plazmacytoidalna komórka dendrytyczna

Plazmacytoidalne komórki dendrytyczne (pDC) to rzadki typ komórek odpornościowych , o których wiadomo, że wydzielają duże ilości interferonu typu 1 (IFN) w odpowiedzi na infekcję wirusową. Krążą we krwi i występują w obwodowych narządach limfatycznych . Rozwijają się z hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego i stanowią < 0,4% komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC). Uważa się, że pDC, poza prowadzeniem mechanizmów przeciwwirusowych, odgrywają kluczową rolę w łączeniu wrodzonego i nabytego układu odpornościowego. Jednakże pDC są również odpowiedzialne za występowanie i zaostrzanie niektórych chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń . PDC ulegające transformacji złośliwej powodują rzadką chorobę hematologiczną , blastyczny nowotwór plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych .

Rozwój i charakterystyka

W szpiku kostnym powszechne progenitory komórek dendrytycznych wyrażające receptory Flt3 ( CD135 ) są zdolne do tworzenia pDC. Sygnalizacja Flt3 lub CD135 indukuje różnicowanie i proliferację pDC, chociaż ich mechanizmy nie są do końca poznane. 3-kinazy fosfoinozytydu (PI3K) aktywacja mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR) reguluje ten szlak sygnalizacyjny. Stwierdzono również, że czynnik transkrypcyjny E2-2 odgrywa kluczową rolę w wpływaniu na zaangażowanie linii wspólnego przodka DC w jego drodze do stania się pDC.

W przeciwieństwie do konwencjonalnych komórek dendrytycznych (cDC), które opuszczają szpik kostny jako prekursory, pDC opuszczają szpik kostny, aby po zakończeniu rozwoju udać się do narządów limfatycznych i krwi obwodowej. Plazmacytoidalne komórki dendrytyczne różnią się również od cDC ze względu na ich zdolność do wytwarzania znacznych ilości interferonu typu 1. Dojrzewanie pDC rozpoczyna się, gdy komórka wchodzi w kontakt z wirusem, co powoduje zwiększenie poziomu MHC klasy I i MHC klasy II , cząsteczek kostymulujących CD80 , CD86 , CD83 i receptora chemokin cc 7 (CCR7) i interferonu stopniowo maleje. Ekspresja CCR7 skłania dojrzały pDC do migracji do węzła chłonnego, gdzie będzie mógł stymulować komórki T i wchodzić w interakcję z nimi.

U ludzi pDC wykazują morfologię komórek plazmatycznych i wyrażają CD4 , HLA-DR , CD123 , antygen komórek dendrytycznych pochodzenia krwiopochodnego-2 ( BDCA-2 ), receptor Toll-like (TLR) 7 i TLR9 w przedziałach endosomalnych. Ekspresja TLR 7 i TLR 9 umożliwia pDC interakcję z kwasami nukleinowymi wirusa i gospodarza. TLR 7 i TLR 9 wykrywają ssRNA i niemetylowanego DNA CpG . ILT7 i BDCA-4 ulegają również ekspresji na ludzkich powierzchniach pDC, chociaż ich ścieżki sygnalizacyjne są nadal niejasne. Istnieją jednak spekulacje, że interakcja między ILT7 i BST2 może mieć negatywny wpływ regulacyjny na produkcję interferonu w komórce. W przeciwieństwie do szpikowych komórek dendrytycznych , antygeny mieloidalne, takie jak CD11b , CD11c , CD13 , CD14 i CD33 , nie są obecne na powierzchniach pDC. Ponadto pDC wyrażają markery CD123, CD303 (BDCA-2) i CD304 w przeciwieństwie do innych typów komórek dendrytycznych.

Blastyczny plazmocytoidalny nowotwór komórek dendrytycznych

Blastyczny plazmocytoidalny nowotwór dendrytyczny z komórek dendrytycznych (BPDCN) to rzadki typ raka szpiku , w którym złośliwe pDC naciekają skórę, szpik kostny, centralny układ nerwowy i inne tkanki. Zazwyczaj choroba objawia się zmianami skórnymi (np. guzkami, guzami, grudkami , plamami przypominającymi siniaki i/lub owrzodzeniami), które najczęściej występują na głowie, twarzy i górnej części tułowia. Temu objawowi mogą towarzyszyć nacieki cPC do innych tkanek, powodujące obrzęk węzłów chłonnych , powiększenie wątroby, powiększenie śledziony, objawy ośrodkowego układu nerwowego dysfunkcja i podobne nieprawidłowości w piersiach, oczach, nerkach, płucach, przewodzie pokarmowym, kościach, zatokach, uszach i/lub jądrach. Choroba może również objawiać się białaczką pDC , tj. podwyższonym poziomem złośliwego pDC we krwi (tj. > 2% komórek jądrzastych) i szpiku kostnym oraz oznakami (tj. cytopeniami ) niewydolności szpiku kostnego . Nowotwór blastyczny z plazmocytoidalnymi komórkami dendrytycznymi charakteryzuje się dużą częstością nawrotów po początkowym leczeniu różnymi chemioterapii . W rezultacie choroba ma złe rokowanie ogólne, a jej chemioterapeutyki są nowsze i nowatorskie leków niechemioterapeutycznych mających na celu poprawę sytuacji.

Rola w odporności

Po stymulacji, a następnie aktywacji TLR7 i TLR9, komórki te wytwarzają duże ilości (do 1000 razy więcej niż inne typy komórek) interferonu typu I (głównie IFN-α i IFN-β ), które są kluczowymi związkami przeciwwirusowymi pośredniczącymi w szeroki zakres efektów i indukują dojrzewanie pDC. Na przykład wydzielanie interferonu typu 1 pobudza komórki NK do wytwarzania IFNγ , aktywując jednocześnie różnicowanie komórek B. Ponadto mogą wytwarzać cytokiny IL-12 , IL-6 i TNF-α pomagając także w rekrutacji innych komórek odpornościowych do miejsca zakażenia.

Ponieważ są zdolne do aktywacji innych komórek odpornościowych, pDC służą jako pomost między odpornością wrodzoną i nabytą . Zdolność pDC do stymulacji limfocytów T wzrasta po dojrzewaniu. Jak wspomniano wcześniej, dojrzewanie indukuje także ekspresję cząsteczek MHC klasy I i klasy II w pDC, co pozwala komórce zoptymalizować jej zdolności do prezentacji antygenu. MHC klasy I na powierzchniach pDC są zdolne do aktywacji limfocytów T CD8+, podczas gdy stwierdzono, że MHC klasy II aktywują limfocyty T CD4+. Uważa się również, że pDC są w stanie promować zarówno aktywację, jak i tolerancję limfocytów T.

Rola w autoimmunizacji i chorobach

Łuszczyca

U pacjentów cierpiących na łuszczycę zazwyczaj występują zmiany skórne, w których gromadzą się pDC. Hamowanie wydzielania IFN przez pDC zmniejszyło widoczność zmian skórnych. Kiedy DNA jest uwalniane w wyniku apoptozy zakażonej komórki gospodarza, wytwarzane są przeciwciała przeciwko własnemu DNA gospodarza. (patrz autoprzeciwciało ). Te przeciwciała przeciwko DNA gospodarza są w stanie stymulować pDC, które wydzielają IFN, wzmacniając aktywność odporności nabytej.

Toczeń

Chociaż zdolność pDC do masowej produkcji interferonu typu 1 może być skuteczna w zwalczaniu infekcji wirusowej, może również prowadzić do tocznia rumieniowatego układowego, jeśli nie jest odpowiednio regulowana. Produkcja interferonu typu 1 jest silnie powiązana z postępem tocznia i uważa się, że powoduje między innymi nadmierne dojrzewanie pDC i aktywację komórek B. U pacjentów z toczniem poziom pDC w krążącej krwi jest obniżony. Większość pDC migrowała w kierunku tkanek objętych stanem zapalnym i dotkniętych chorobą.

HIV

Masowa produkcja interferonu typu 1 może skutkować zarówno pozytywnymi, jak i negatywnymi skutkami reakcji na HIV . Chociaż interferon typu 1 skutecznie ułatwia dojrzewanie pDC i zabija zakażone komórki T, nadmierne usuwanie zakażonych komórek T może mieć szkodliwe skutki i dodatkowo osłabiać upośledzony układ odpornościowy pacjenta. Same pDC mogą zostać zakażone wirusem HIV, ale są również zdolne do wykrywania markerów wirusowych, takich jak ssRNA i mają upośledzoną zdolność do wytwarzania interferonu. Wydaje się jednak, że w przypadku wirusa HIV pDC nie tylko tracą właściwości wydzielania interferonu, ale także obumierają, przyspieszając postęp choroby. Spadek funkcjonalności i życia niezainfekowanych pDC spowodował spadek liczby limfocytów T CD4+, co jeszcze bardziej osłabia obronę immunologiczną pacjenta przed HIV. Zatem utrzymanie równowagi i regulacja aktywności pDC ma kluczowe znaczenie dla bardziej pozytywnego rokowania u pacjentów z HIV.

COVID 19

Zmniejszona liczba pDC wraz z wiekiem wiąże się ze zwiększonym ciężkością COVID-19 , prawdopodobnie dlatego, że komórki te są znaczącymi producentami interferonu.