Odkrycie i rozwój beta-blokerów
Antagoniści receptora β-adrenergicznego (nazywani również beta-blokerami lub β-blokerami) opracowano początkowo w latach 60. XX wieku do leczenia dusznicy bolesnej, ale obecnie stosuje się je również w leczeniu nadciśnienia tętniczego , zastoinowej niewydolności serca i niektórych arytmii . W latach pięćdziesiątych XX wieku odkryto, że dichloroizoproterenol (DCI) jest beta-antagonistą, który blokuje wpływ amin sympatykomimetycznych na rozszerzenie oskrzeli, rozluźnienie macicy i stymulację serca. Chociaż DCI nie miało zastosowania klinicznego, zmiana związku dostarczyła kandydata klinicznego, pronetalolu , który został wprowadzony w 1962 roku.
Rozwój
Historia
β-adrenolityki są niezwykle ważną klasą leków ze względu na duże rozpowszechnienie ich stosowania. Odkrycie β-blokerów sięga ponad 100 lat temu, kiedy pierwsi badacze wpadli na pomysł, że katecholaminy wiążą się selektywnie ze strukturami przypominającymi receptory i że to jest przyczyną ich działania farmakologicznego . W 1948 roku Raymond P. Ahlquist opublikował przełomowy artykuł podsumowujący jego odkrycia, że istnieją dwa różne receptory leków katecholaminowych i powodują one różne reakcje w mięśniu sercowym . Nazwał je α- i β-adrenoreceptorami. Odkrycia te wkrótce miały stać się podstawą dalszych badań nad rozwojem leków .
We wczesnych latach sześćdziesiątych James Black , szkocki farmakolog i jego współpracownicy z Imperial Chemical Industries (ICI) w Wielkiej Brytanii pracowali nad serią związków blokujących receptory β-adrenergiczne , pronetalolu i propranololu . Dr Black skupił się na opracowaniu leku, który złagodziłby ból związany z dusznicą bolesną , która wynika z niedoboru tlenu w sercu. Jego plan polegał na stworzeniu leku, który zmniejszyłby zapotrzebowanie serca na tlen. Postawił hipotezę, że związki te zmniejszą zużycie tlenu przez serce , zakłócając działanie katecholamin. W 1958 roku opisano właściwości farmakologiczne dichloroizoproterenolu (DCI), beta-antagonisty odkrytego kilka lat wcześniej przez grupę Eli Lilly. Dopiero synteza DCI wykazała, że receptory β mogą być chemicznie blokowane, a tym samym można potwierdzić ich istnienie. DCI nie miał zastosowania klinicznego, ale zastąpienie podstawników 3,4-dichloro mostkiem węglowym w celu utworzenia pochodnej naftyloetanoloaminy dało klinicznego kandydata, pronetalol.
W kwietniu 1963 r. testy toksyczności pronetalolu wykazały wyniki guzów grasicy u myszy. Niemniej jednak został wprowadzony na rynek pod nazwą handlową Alderlin jako pierwszy klinicznie użyteczny β-bloker. badań klinicznych na małą skalę dowiodło ich skuteczności w dławicy piersiowej i niektórych rodzajach arytmii. Pronetalol był sprzedawany wyłącznie do użytku w sytuacjach zagrażających życiu. Dr James Black stworzył kolejny β-bloker, zwany propranololem ; nieselektywny - bloker. Badania kliniczne rozpoczęły się latem 1964 roku, a rok później propranolol został wprowadzony na rynek pod nazwą handlową Inderal , zaledwie dwa i pół roku po pierwszym przetestowaniu. Okazało się, że ma większą moc niż pronetalol, z mniejszą liczbą skutków ubocznych . Propranolol stał się pierwszym ważnym lekiem w leczeniu dławicy piersiowej od czasu wprowadzenia leków rozszerzających naczynia wieńcowe (takich jak nitrogliceryna ), prawie 100 lat wcześniej. Propranolol stał się najlepiej sprzedającym się lekiem, stosowanym w leczeniu szerokiego zakresu chorób sercowo-naczyniowych , takich jak arytmia, nadciśnienie tętnicze i kardiomiopatia przerostowa .
Ewolucja nieselektywnych i selektywnych β-blokerów
Do czasu wprowadzenia propranololu ICI zaczęła doświadczać konkurencji ze strony innych firm. To potencjalne zagrożenie doprowadziło do ciągłych udoskonaleń farmakologicznej β-adrenolityków i późniejszych postępów w dostarczaniu leków . ICI dalej badała analogi iw 1970 roku wprowadziła na rynek practolol ( ryc. 4 ) pod nazwą handlową Eraldin. Został wycofany z rynku kilka lat później ze względu na poważne skutki uboczne, jakie powodował, niemniej jednak odegrał dużą rolę w fundamentalnych badaniach nad β-blokerami i β-receptorami. Wycofanie Eraldinu skłoniło ICI do wprowadzenia kolejnego β-blokera, atenololu , który został wprowadzony na rynek w 1976 roku pod nazwą handlową Tenormin. Atenolol jest selektywnym antagonistą receptora β1 i został opracowany w celu uzyskania „idealnego β-blokera”. Wkrótce stał się jednym z najlepiej sprzedających się leków nasercowych. Projekt ICI dotyczący β-blokerów opierał się na teorii podwójnych receptorów Ahlquista. Leki będące wynikiem tego projektu, od propranololu po atenolol, pomogły w ustaleniu teorii receptorów wśród naukowców i firm farmaceutycznych.
Postęp w rozwoju β-adrenolityków doprowadził do wprowadzenia leków o różnorodnych właściwościach. Opracowano β-adrenolityki charakteryzujące się względną selektywnością wobec sercowych receptorów β1 (na przykład metoprolol i atenolol), częściowym agonistą receptorów adrenergicznych ( pindolol ), towarzyszącym działaniem blokującym receptory α-adrenergiczne (na przykład labetalol i karwedilol ) oraz dodatkowym bezpośrednim działaniem rozszerzającym naczynia krwionośne ( nebiwolol ). Ponadto opracowano długodziałające i ultrakrótkie preparaty β-blokerów. W 1988 roku Sir James Black otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny za pracę nad rozwojem leków.
Mechanizm akcji
Farmakokinetyka
Wszyscy antagoniści receptora β-adrenergicznego mają podobne działanie terapeutyczne i farmakodynamiczne u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi. Różnią się znacznie pod względem farmakokinetycznych , ponieważ wykazują wysoki zakres wartości wiązania z białkami osocza , procentu leku wydalanego przez metabolizm lub niezmienionego w moczu i współczynniku ekstrakcji wątrobowej . Każdy z β-blokerów posiada co najmniej jedno centrum chiralne i wysoki stopień enancjoselektywności przy wiązaniu z receptorem β-adrenergicznym. W przypadku tych β-blokerów zawierających pojedyncze centrum chiralne enancjomer (-) ma znacznie większe powinowactwo w wiązaniu z receptorem β-adrenergicznym niż enancjomer (+). Wszystkie β- blokery stosowane ogólnoustrojowo dostarczane są w postaci racematu , z wyjątkiem tymololu .
Wiązanie z receptorami β-adrenergicznymi
Za pomocą farmakologii molekularnej zidentyfikowano trzy różne typy receptorów β-adrenergicznych. Receptory β1 znajdują się w sercu i stanowią około 75% wszystkich receptorów β. Receptory β2 można znaleźć w mięśniach gładkich naczyń i oskrzeli. Uważa się, że receptory β3 biorą udział w metabolizmie kwasów tłuszczowych i znajdują się w adipocytach . β-blokery powodują kompetycyjne hamowanie receptora β, co przeciwdziała działaniu katecholamin. Receptory β1 i β2 to receptory sprzężone z białkiem G , które sprzęgają się z białkami Gαs. Po aktywacji stymuluje wzrost wewnątrzkomórkowego cAMP poprzez cyklazę adenylową. cAMP, który jest drugim przekaźnikiem, następnie aktywuje kinazę białkową A , która fosforyluje kanał wapniowy błony i zwiększa wnikanie wapnia do cytozolu . Kinaza białkowa A zwiększa również uwalnianie wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego , co powoduje dodatni efekt inotropowy . Fosforylacja troponiny I i fosfolambanu przez kinazę białkową A powoduje efekt luzytropowy β-blokerów. Zwiększa to wychwyt zwrotny wapnia przez retikulum sarkoplazmatyczne .
β-blokery to leki sympatykolityczne . Niektóre β-blokery częściowo aktywują receptor, jednocześnie zapobiegając wiązaniu się katecholamin z receptorem, czyniąc je częściowymi agonistami . Zapewniają tło dla aktywności współczulnej, jednocześnie zapobiegając normalnej i zwiększonej aktywności współczulnej. Te β-adrenolityki wykazują wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA). Niektóre z nich posiadają również tak zwaną aktywność stabilizującą błonę (MSA) na włóknach mięśnia sercowego .
Selektywność
β-blokery mogą być lub selektywne , β2 względem receptora β1 adrenergicznego nieselektywne. Poprzez blokowanie receptora β1 możliwe jest zmniejszenie częstości akcji serca, przewodnictwa prędkości i kurczliwości. Zablokowanie receptora β2 sprzyja skurczowi mięśni gładkich naczyń, co skutkuje wzrostem oporu obwodowego . Blokada receptora β2 skutecznie zmniejsza aktywność układu współczulnego, co skutkuje zmniejszeniem związanej z tym aktywacji płytek krwi i układu krzepnięcia . Dlatego też nieselektywne leczenie β-adrenolitykiem może zmniejszać ryzyko zarówno tętniczych , jak i żylnych incydentów zatorowych.
Synteza
Synteza standardowego β-blokera rozpoczyna się od monoalkilowania katecholu z wytworzeniem eteru (patrz figura 4 ).
Podstawowym i zwykle ostatnim etapem syntezy β-blokerów jest dodanie bocznego łańcucha propanoloaminy. Można to zrobić dwiema ścieżkami, z których obie obejmują alkilowanie odpowiedniego fenolanu epichlorohydryną ( ECH). Pierwszy sposób jest pokazany jako górny sposób na figurze 5 . Składa się z fenolanu reagującego z oksiranem i skutkującego alkoholanem, który wypiera sąsiedni chlorek, tworząc nowy pierścień epoksydowy . Druga droga jest pokazana jako trasa dolna na rysunku 5 . Polega na bezpośrednim zastąpieniu halogenu tego w reakcji SN2 . z wytworzeniem samego eteru glicydowego Podążając obiema ścieżkami, centralny chiralny węgiel zachowuje swoją konfigurację, co jest ważną częścią do rozważenia podczas syntezy leków zdefiniowanych enancjomerycznie. Otwarcie pierścienia pierścienia epoksydowego w eterze glicydowym odbywa się za pomocą odpowiedniej aminy, takiej jak izopropyloamina lub tert-butyloamina, i prowadzi do związku aryloksypropanoloaminowego, który składa się z drugorzędowej aminy. Ta amina jest zwykle znana jako strukturalny wymóg działania blokującego receptory β-adrenergiczne.
( S )-propranolol
-propranolol_synthesis.svg)
Propranolol występuje w dwóch różnych enancjomerach, ( S )-(-)- i ( R )-(+)-enancjomerach. Izomer ( S ) jest 100 razy silniejszy niż izomer ( R ) i jest to ogólna zasada dla większości β-blokerów. Możliwe jest wytworzenie enancjomeru ( S )-propranololu z α-naftolu i 3-bromopropanolu, jak pokazano na figurze 6 . α-Naftol i 3-bromopropanol ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, otrzymując alkohol. Alkohol utlenia się za pomocą kwasu 2-jodoksybenzoesowego (IBX) z wytworzeniem aldehydu . Aldehyd poddaje się L -proliną asymetrycznemu α-aminoksylowaniu i przeprowadza się redukcję za pomocą NaBH4 w metanolu . Diol hydrogenolizę katalizowaną Pd/C. Na koniec diol przekształca się w epoksyd stosując reakcję Mitsunobu i miesza z izopropyloaminą w CH2CI2 otrzymując ( S ) -propranolol.
Zależność struktura-aktywność (SAR)
Miejsce wiązania β-adrenolityków z receptorem jest takie samo jak dla endogennych katecholamin, takich jak noradrenalina i adrenalina . Wiązanie to jest oparte na wiązaniach wodorowych między β-blokerem a receptorem, a zatem nie na wiązaniach kowalencyjnych , co skutkuje odwracalnością wiązania. Znaczącym krokiem w rozwoju beta-antagonistów adrenergicznych było odkrycie, że mostek oksymetylenowy (-OCH 2 -, ryc. 7 ) można wstawić do struktury aryloetanoloaminowej pronetalolu w celu wytworzenia propranololu. Propranolol jest aryloksypropanoloaminą, która jest silniejszym beta-blokerem niż aryloetanoloaminy. Obecnie większość beta-blokerów stosowanych klinicznie to aryloksypropanoloaminy. Długość łańcucha bocznego zwiększa się, gdy wprowadza się mostek oksymetylenowy. Wykazano, że łańcuchy boczne aryloksypropanoloaminy mogą przyjąć konformację, która ustawia grupy hydroksylowe i aminowe w mniej więcej takiej samej pozycji jak w przypadku beta-blokerów, które nie mają tej grupy jako części łańcucha bocznego.
Po uwolnieniu propranololu ważnym czynnikiem stała się względna lipofilność β-adrenolityków jako czynnik istotny w ich zróżnicowanej i złożonej farmakologii. Podejrzewano, że centralnie indukowane działania niepożądane propranololu mogą wynikać z jego wysokiej lipofilowości. W związku z tym skupiono się na syntezie analogów z hydrofilowymi , korzystnie rozmieszczonymi, aby sprawdzić, czy skutki uboczne zmniejszą się. Wybierając para -acyloaminowe jako ugrupowanie hydrofilowe, naukowcy zsyntetyzowali grupę para -acylofenoksyetanolu i propanoloamin oraz wybrali praktolol do badań klinicznych. Practolol miał jedną właściwość, której wcześniej nie obserwowano w przypadku β-adrenolityków, wykazywał kardioselektywność (selektywność β1 ) . Badania z praktololem wykazały, że przesunięcie grupy acyloaminowej do pozycji meta lub orto na pierścieniu benzenowym spowodowało utratę selektywności, ale nie utratę samej β-blokady. Ilustruje to znaczenie para dla selektywności β1 β -blokerów.
Rycina 8 przedstawia zależność struktura-aktywność (SAR) dla β-blokerów. Dla funkcji β-blokera niezbędne jest, aby związek zawierał pierścień aromatyczny oraz β-etanoloaminę. Pierścień aromatyczny może być benzoheterocykliczny (taki jak indol ) lub heterocykliczny (taki jak tiadiazol). To jest obowiązkowe. Łańcuchy boczne mogą być zmienne:
- Część X łańcucha bocznego może być bezpośrednio połączona z pierścieniem aromatycznym lub połączona przez grupę —OCH 2 —
- Gdy X oznacza —CH 2 CH 2 —, —CH=CH—, —SCH 2 — lub —NCH 2 —, aktywność jest niewielka lub nie występuje wcale
- R1 może być jedynie substytucją drugorzędową , a rozgałęziona jest optymalnym wyborem
- alkilowe (-CH 3 ) na węglu α, β lub γ (jeśli X = —OCH 2 —) niższa beta-blokada, zwłaszcza przy węglu α
Ogólna zasada podstawienia aromatycznego to: orto > meta > para . Daje to nieselektywne β-blokery. Duże para-podstawniki zwykle zmniejszają aktywność, ale duże grupy orto zachowują pewną aktywność. Polipodstawienie na węglu 2 i 6 powoduje, że związek jest nieaktywny, ale gdy podstawienie dotyczy węgla 3 i 5, występuje pewna aktywność. Dla uzyskania najwyższej kardioselektywności podstawniki powinny wyglądać następująco: para > meta > orto . Cała β-blokada występuje w jednym izomerze, ( S )-aryloksypropyloaminie i ( R )-etanoloaminie.
Zastosowanie kliniczne
Wskazania sercowo-naczyniowe
Od dziesięcioleci β-adrenolityki są stosowane w medycynie sercowo-naczyniowej . Udowodniono, że zmniejszają zachorowalność i śmiertelność . W ostrym zespole wieńcowym β-adrenolityki są zalecane jako wskazanie klasy IA w wytycznych praktyki klinicznej, ponieważ leczenie zmniejsza śmiertelność. β-blokery wraz z blokerami kanału wapniowego zmniejszają obciążenie serca i jego zapotrzebowanie na tlen. β-blokery są czasami stosowane w terapii skojarzonej w leczeniu dusznicy bolesnej, jeśli β-bloker nie działa wystarczająco dobrze samodzielnie. Stosowane są jako antyarytmiczne u pacjentów z nadczynnością tarczycy , zaburzeniami rytmu serca , migotaniem przedsionków , trzepotaniem przedsionków i częstoskurczem komorowym . Leczenie β-blokerami zmniejsza częstość występowania nagłej niewydolności serca u pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego. Powodem jest prawdopodobnie ich przeciwarytmiczne , a także działanie przeciwniedokrwienne. Terapia β-blokerem jest również przydatna w zawale mięśnia sercowego, niezależnie od niewydolności serca. Terapia okazała się bardzo pomocna dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Chociaż beta-adrenolityki skutecznie obniżają ciśnienie krwi, nie są zalecane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ponieważ większe korzyści wykazują diuretyki tiazydowe, inhibitory ACE i blokery kanału wapniowego. Dlatego β-blokery są zwykle stosowane razem z innymi lekami na ciśnienie krwi, takimi jak blokery kanału wapniowego. Mają również wpływ na kardiomiopatię , zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej i nadciśnienie wrotne , by wymienić tylko kilka.
Inne wskazania
Istnieje niewiele chorób innych niż choroby układu krążenia, na które β-adrenolityki mają działanie kliniczne. Choroby te zostały wymienione w kolejnych podrozdziałach. Ponadto istnieją choroby, w których β-adrenolityki mają efekt kliniczny, ale nie są leczeniem pierwszego wyboru. Nie będą one wymieniane w podrozdziałach.
Drżenie samoistne
drżenia samoistnego są znacznie nasilone, nieselektywne β-adrenolityki stanowią ważną opcję terapeutyczną i zwykle są pierwszym wyborem. Badania wykazały, że propranolol najbardziej zmniejszył objawy w tej kategorii. β-blokery można stosować pojedynczo lub w kombinacji.
Jaskra
Jaskra jest spowodowana wysokim ciśnieniem wewnątrzgałkowym (IOP). β-blokery zmniejszają IOP i są najpowszechniejszą terapią. Większość pacjentów stosujących miejscowo β-adrenolityki wymaga leczenia wspomagającego w celu uzyskania docelowego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Jednym z najczęściej stosowanych leków w terapii wspomagającej jest dorzolamid .
Teratogenność
Podaje się, że nadciśnienie wikła jedną na dziesięć ciąż, co czyni je najczęstszym zaburzeniem medycznym w ciąży. Ważne jest prawidłowe rozpoznanie nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży, z naciskiem na różnicowanie istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego od nadciśnienia indukowanego ciążą ( ciążowego i zespołu stanu przedrzucawkowego ). W czasie ciąży wyzwaniem jest ustalenie, kiedy stosować leki przeciwnadciśnieniowe i jaki poziom ciśnienia krwi należy osiągnąć. Należy znaleźć równowagę między potencjalnym zagrożeniem dla zdrowia dziecka związanym z narażeniem na lek a ryzykiem dla matki i dziecka z powodu nieleczonej choroby (ciężkie nadciśnienie).
leków przeciwnadciśnieniowych w czasie ciąży jest stosunkowo powszechne i wzrasta. Tylko niewielka część dostępnych leków przeciwnadciśnieniowych została przebadana u kobiet w ciąży, a wiele z nich jest przeciwwskazanych. [ potrzebne źródło ] Ważne jest, aby narażenie dziecka na leki było jak najmniejsze. Nie jest jasne, czy leczenie kobiet z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem podczas ciąży za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych jest korzystne.
Najczęstszymi lekami przeciwnadciśnieniowymi pierwszego trymestru są β-adrenolityki. Konsekwencje leczenia β-blokerem w czasie ciąży są dyskusyjne. Niektóre badania donoszą o związku między leczeniem β-adrenolitykiem a małym wiekiem ciążowym (SGA) noworodków i porodem przedwczesnym, podczas gdy inne nie. Na podstawie metaanaliz stwierdzono, że stosowanie doustnych β-adrenolityków w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazało wzrostu prawdopodobieństwa wystąpienia poważnych wrodzonych . Jednak analizy dotyczące wad wrodzonych specyficznych dla danego narządu wykazały zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia wad sercowo-naczyniowych, rozszczepu wargi i wad cewy nerwowej . Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dzieli β-adrenolityki na różne kategorie ciąży w zależności od bezpieczeństwa leków i waha się od kategorii B do D, co oznacza, że żaden β-bloker nie jest całkowicie bezpieczny do stosowania w czasie ciąży
| Nieselektywny | Kategoria FDA | β 1 -selektywny | Kategoria FDA |
|---|---|---|---|
| Labetalol | C | Atenolol | D |
| Pindolol | B | acebutolol | B |
| Propranolol | C | Bisoprolol | C |
| Tymolol | C | Nebiwolol | C |
| Sotalol | B | Metoprolol | C |