Palitoksyna
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(2 S ,3 R ,5 R ,6 E ,8 R ,9 S )-10-[(1 2 R ,1 3 R ,1 5 S ,4 1 R ,4 3 R ,4 5 S ,4 6 R ,6 R ,7 R ,8 Z ,10 2 R ,10 3 S ,10 4 R ,10 5 R ,10 6 R ,12 R ,13 R ,14 R ,15 S ,19 Z ,22 R ,23 S ,24 R ,26 E ,28 Z ,30 S ,32 2 S ,32 3 R ,32 4 R , 32 5 S ,32 6 R ,34 R ,35 R ,37 2 R ,37 3 S ,37 4 R ,37 6 S ,38 R ,39 R ,42 S ,43 E ,45 S , 46 S ,48 2 S ,48 3 R ,48 4 R ,48 5 R ,48 6 R ,50 S , 58 1 S ,58 3 S ,58 5 R ,58 6 R ,60 S ,66 R ,67 S ,68 S ,69 R ,70 S ,71 2 R ,71 3 S ,71 4 R ,71 5 R ,71 6 R )-1 5 -(aminometylo)-1 3 ,6,7,10 3 ,10 4 ,10 5 ,13,14,15,22,23,24,30,32 3 ,32 4 ,32 5 ,34,35,37 3 ,37 4 ,38,39,42,46,48 2 ,48 3 ,48 4 ,48 5 ,50,66,67,68,69,70,71 3 ,71 4 ,71 5 -heptatriacontahydroksy-12,45,58 3 ,58 5,60 -pentametylo-18-metyliden -4 4 ,4 7 ,58 7 ,58 8 -tetraoksa-10,32,37,48(2,6),71(2)-pentakis(oksana)-1(2)-oksolana-4(6,3) ),58(1,6)-bis(bicyklo[3.2.1]oktana)henheptakontafan-8,19,26,28,43-pentaen-71 6 -yl] -N -{(1 E )-3-[(3-hydroksypropylo)amino]-3-oksoprop-1-en-1-ylo}-2,5,8,9-tetrahydroksy-3,7-dimetylodec-6-enamid |
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.162.538 |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 129 H 223 N 3 O 54 | |
| Masa cząsteczkowa | 2680,1386 gramów/mol |
| Wygląd | białe amorficzne higroskopijne ciało stałe |
| Temperatura topnienia | rozkłada się w temperaturze 300°C |
| Rozpuszczalność | Bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie , sulfotlenek dimetylu , pirydyna ; słabo rozpuszczalny w metanolu i etanolu; nierozpuszczalny w chloroformie i eterze dietylowym |
| Zagrożenia | |
| Bezpieczeństwo i higiena pracy (BHP): | |
|
Główne zagrożenia
|
Wysoce toksyczny, objawy zatrucia to: bóle w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi i hemoliza. |
| Oznakowanie GHS : | |
|
|
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Palytoksyna , PTX lub PLTX jest silnym środkiem zwężającym naczynia krwionośne i jest uważana za jedną z najbardziej trujących znanych substancji niebiałkowych , ustępującą jedynie maitotoksynie pod względem toksyczności u myszy.
Palytoksyna jest związkiem polihydroksylowanym i częściowo nienasyconym (8 podwójnych wiązań) o długim łańcuchu węglowym. Ma rozpuszczalne w wodzie i rozpuszczalne w tłuszczach części, 40 grup hydroksylowych i 64 centra chiralne . Ze względu na chiralność i możliwą izomerię cis-trans wiązania podwójnego ma ponad 10 21 alternatywnych stereoizomerów . Jest termostabilny , a obróbka wrzątkiem nie usuwa jego toksyczności. Pozostaje stabilny w roztworach wodnych przez dłuższy czas, ale szybko rozkłada się i traci swoją toksyczność w roztworach kwaśnych lub zasadowych . Ma wiele analogów o podobnej strukturze, takich jak ostreocyna-D, maskarenotoksyna-A i -B.
Palytoksyna występuje przynajmniej w tropikach i subtropikach , gdzie jest wytwarzana przez koralowce Palythoa i wiciowce Ostreopsis lub ewentualnie przez bakterie występujące w tych organizmach. Można go znaleźć w wielu innych gatunkach, takich jak ryby i kraby , dzięki procesowi biomagnifikacji . Można go również znaleźć w organizmach żyjących w pobliżu organizmów wytwarzających palytoksyny, takich jak gąbki , małże , rozgwiazdy i parzydełkowce .
Ludzie rzadko są narażeni na palytoksynę. Narażenie miało miejsce u osób, które jadły zwierzęta morskie, takie jak ryby i kraby, ale także u akwarystów , którzy niewłaściwie obchodzili się z koralowcami Palythoa oraz u tych, którzy byli narażeni na pewne zakwity glonów .
Palytoksyna celuje w białko pompy sodowo-potasowej , blokując je w pozycji, w której umożliwia bierny transport zarówno jonów sodu , jak i potasu , niszcząc w ten sposób gradient jonów , który jest niezbędny do życia. Ponieważ palytoksyna może wpływać na każdy typ komórek w ciele, objawy mogą być bardzo różne dla różnych dróg narażenia.
Planarna struktura chemiczna Palytoxin została rozwiązana w 1981 roku przez dwie niezależne grupy badawcze. Stereochemia została rozwiązana w 1982 r. Kwas karboksylowy palytoksyny został zsyntetyzowany przez Yoshito Kishi i współpracowników w 1989 r., A rzeczywistą palytoksynę w 1994 r. Przez Kishi i Suh.
Historia
Legenda
Według starożytnej hawajskiej legendy na wyspie Maui w pobliżu portu Hana znajdowała się wioska rybaków nawiedzona klątwą. Po powrocie z morza jeden z rybaków znikał. Pewnego dnia, rozwścieczeni kolejną stratą, rybacy napadli na garbatego pustelnika, którego uznano za winnego nieszczęścia miasta. Podczas zdzierania płaszcza z pustelnika wieśniacy byli w szoku, ponieważ odkryli rzędy ostrych i trójkątnych zębów w ogromnych szczękach. Złapano boga rekina. Było jasne, że zaginieni wieśniacy zostali zjedzeni przez boga podczas ich podróży do morza. Mężczyźni bezlitośnie rozerwali boga rekina na kawałki, spalili go i wrzucili popioły do basenu pływowego w pobliżu portu Hana. Wkrótce potem na ścianach basenu pływowego zaczął rosnąć gruby brązowy „mech”, powodując natychmiastową śmierć ofiar trafionych włóczniami posmarowanymi mchem. Takie było zło demona. Mech rosnący w przeklętym basenie pływowym stał się znany jako „ limu-make-o-Hana ”, co dosłownie oznacza „wodorosty śmierci z Hany”. Hawajczycy wierzyli, że zła klątwa spadnie na nich, jeśli spróbują zebrać śmiercionośne „wodorosty”.
Odkrycie
Palytoksyna została po raz pierwszy wyizolowana, nazwana i opisana z Palythoa toxica przez Moore'a i Scheuera w badaniu opublikowanym w 1971 roku. Zmierzyli, że jej masa molowa wynosi około 3300 g / mol. Zidentyfikowali również, że jest to substancja, która prawdopodobnie była odpowiedzialna za toksyczność P. toxica , ale w tamtym czasie nie było pewne, czy koralowiec zawiera również inne toksyczne związki. Następnie Walsh i Bowers ocenili, że limu-make-o-Hana nie była wodorostami, ale koralowcem zoanthid , opisanym później jako Palythoa toxica . Moore i Scheuer byli świadomi badania, które pisali Walsh i Bowers.
Struktura i synteza całkowita
W 1978 roku metodą plazmadesorpcji zmierzono, że masa palytoksyny wynosi 2861 g/mol i że ma ona 8 wiązań podwójnych . Ponieważ palytoksyna jest tak dużą cząsteczką, wyjaśnienie całej struktury (w tym stereochemii ) zajęło trochę czasu. Uemura i in. jako pierwsi rozwiązali jego płaską strukturę chemiczną i opublikowali swoje wyniki w styczniu 1981 r. Wkrótce potem Moore i Bartolini rozwiązali tę samą strukturę i opublikowali swoje wyniki w maju 1981 r. Wspomniane grupy rozwiązały strukturę niezależnie od siebie. Stereochemia Palytoxin została rozwiązana jako pierwsza przez Moore'a i in. w czerwcu 1982 r., a następnie przez Uemura i in. w grudniu w studium składającym się z czterech części.
Kwas karboksylowy Palytoxin został zsyntetyzowany w 1989 roku przez grupę profesora Harvardu Yoshito Kishi . Synteza nastąpiła w 8 częściach, a następnie części połączono ze sobą, tworząc kwas karboksylowy. W 1994 Kishi i in. udało się wytworzyć rzeczywistą palytoksynę z tego kwasu karboksylowego. Osiągnięcie syntezy kwasu karboksylowego palytoksyny zostało opisane przez Crawforda w 1989 roku jako „ Mount Everest syntezy organicznej, największa pojedyncza cząsteczka, o jakiej ktokolwiek kiedykolwiek pomyślał”.
Występowanie
Niektóre organizmy zawierające palytoksynę lub jej bliskie analogi wymieniono poniżej. Są one albo zdolne do wytwarzania tych związków, albo zawierają je w niektórych przypadkach z powodu bioakumulacji . [ potrzebne źródło ]
Takimi koralowcami są Palythoa caribeaorum , P. mammilosa , P. tuberculosa , P. toxica , P. vestitus , P. aff. margaritae , Zoanthus soanderi i Z. sociatus .
Takimi bruzdnicami są Ostreopsis lenticularis , O. siamensis , O. mascarensis i O. ovata.
Takie ryby to filetnik , rogatnica różowata , Ypsiscarus ovifrons , Decapterus macrosoma ( scad krótkopłetwy ), śledź błękitnopłetwy i Epinephelus sp .
Takimi krabami są Lophozosimus pictor , Demania reynaudii i jaskrawy krab klaun .
Niektóre bakterie mogą być zdolne do wytwarzania palytoksyny i mogą być faktycznymi producentami niektórych organizmów wymienionych powyżej. Bakterie, które mają pewne dowody na produkcję palytoksyny lub jej analogu, obejmują Pseudomonas , Brevibacterium , Acinetobacter , Bacillus cereus , Vibrio sp. ja Aeromonas .
Mechanizm
Toksyczność palytoksyny wynika z jej wiązania z zewnętrzną częścią Na + /K + -ATPazy ( pompa sodowo - potasowa ), gdzie z bardzo dużym powinowactwem oddziałuje z naturalnym miejscem wiązania ouabainy . Na + /K + -ATPaza jest białkiem transbłonowym , które znajduje się na powierzchni każdej komórki kręgowca . Pompa sodowo-potasowa jest niezbędna do życia wszystkich komórek , a to wyjaśnia fakt, że palytoksyna wpływa na wszystkie komórki. Przez ten kanał, który tworzy w pompie sodowo-potasowej, jednowartościowe jony dodatnie , takie jak sód i potas, mogą swobodnie dyfundować , niszcząc w ten sposób gradient jonowy komórki. Gdy palytoksyna zwiąże się z pompą, nieustannie zmienia konformację między konformacją otwartą a normalną . Konformacja otwarta jest bardziej prawdopodobna (prawdopodobieństwo ponad 90%). Jeśli palitoksyna odłączy się, pompa powróci do konformacji zamkniętej. W otwartej konformacji miliony jonów dyfundują przez pompę na sekundę, podczas gdy tylko około stu jonów na sekundę jest transportowanych przez normalnie działający transporter.
Utrata gradientu jonów prowadzi na przykład do śmierci i hemolizy czerwonych krwinek , a także do gwałtownych skurczów serca i innych komórek mięśniowych .
Pierwsze dowody na mechanizm opisany powyżej uzyskano w 1981 r., a proponowany mechanizm opublikowano w 1982 r. Ponieważ mechanizm działania palytoksyny był tak różny od innych, początkowo nie był powszechnie akceptowany. Wynikało to przede wszystkim z tego, że nie oczekiwano, że pompa, która zapewnia aktywny transport , może stać się kanałem jonowym przez wiązanie związku, takiego jak palytoksyna. W związku z tym pojawiło się kilka alternatywnych hipotez, które zostały zweryfikowane przez Frelina i van Renterghema w 1995 roku. Przełomowe badania, które są postrzegane jako dowód na mechanizm pompy sodowo-potasowej, przeprowadzono na komórkach drożdży ( Saccharomyces cerevisiae ). Komórki te nie mają pompy sodowo-potasowej, a zatem palytoksyna nie ma na nie wpływu. Ale kiedy dano im DNA kodujące kompletną owczą Na + /K + -ATPazę, zostali zabici przez palytoksynę.
Toksyczność
Na podstawie badań na zwierzętach po podaniu dożylnym (IV) dawka toksyczna ( LD50 ( ) palytoksyny podawanej dożylnie dla ludzi została oszacowana na podstawie ekstrapolacji na 2,3–31,5 mikrogramów µg) palytoksyny. Sugeruje się, że ostra doustna dawka referencyjna wynosi 64 µg dla osoby o masie ciała 60 kg. Ostra dawka referencyjna oznacza dawkę, którą można bezpiecznie przyjąć w krótkim czasie, zwykle podczas jednego posiłku lub jednego dnia.
W porównaniu z wstrzyknięciem dożylnym, toksyczność palytoksyny u różnych zwierząt po wstrzyknięciu domięśniowym i podskórnym jest odpowiednio 2,5 i 4–30 razy wyższa. Po spożyciu toksyczność u zwierząt była 200 razy mniejsza niż po podaniu dożylnym. W poniższej tabeli zestawiono niektóre LD50 różnych dla częściowo czystej palytoksyny otrzymanej z Palythoa . Te wartości przedstawiają ilość palytoksyny wymaganą do zabicia połowy badanych zwierząt. Wartości podano w mikrogramach (µg) na kilogram masy zwierzęcia i zostały zmierzone 24 godziny po pierwszym narażeniu.
| Narażenie | Zwierzę | LD50 ( µg/kg) |
|---|---|---|
| Dożylny | Mysz | 0,045 |
| Szczur | 0,089 | |
| dotchawicze | Szczur | 0,36 |
| Dootrzewnowo | Mysz | 0,295 |
| Szczur | 0,63 | |
| Doustny | Mysz | 510 lub 767 |
Wczesna charakterystyka toksykologiczna sklasyfikowała palytoksynę jako „stosunkowo nietoksyczną” po podaniu dożołądkowym szczurom. Dawka śmiertelna (LD50 ) była większa niż 40 µg/kg. LD50 po podaniu pozajelitowym było niższe niż 1 µg/kg . Jednak wątpliwa czystość tego badania wzrosła z powodu niepewności co do danych toksykologicznych. W 1974 roku struktura palytoksyny nie została całkowicie wyjaśniona, a masa cząsteczkowa była znacznie wyższa (3300 Da zamiast 2681 Da). Badanie z 2004 roku odkryło LD 50 510 µg/kg po podaniu dożołądkowym myszom, ale brakowało informacji histologicznych lub biochemicznych. (Rhodes i Munday, 2004) Ponadto, palytoksyna nie była śmiertelna dla myszy po podaniu dawki doustnej 200 µg/kg. Stwierdzono również, że palytoksyna jest bardzo toksyczna po wstrzyknięciu dootrzewnowym. LD50 _ u myszy wynosiła mniej niż 1 µg/kg. Ponieważ organizmy wytwarzające toksyny rozprzestrzeniły się w klimacie umiarkowanym, aw Morzu Śródziemnym odkryto skorupiaki zanieczyszczone palytoksyną, przeprowadzono badanie w celu lepszego określenia toksycznych skutków palytoksyny po doustnym narażeniu na myszy. Palytoksyna była śmiertelna już od dawki 600 µg/kg. Liczba zgonów była zależna od dawki, a LD50 obliczono na 767 µg/kg. Jest to porównywalne z LD 50 510 µg/kg, o którym mowa w Munday (2008). Toksyczność nie różniła się, jeśli myszy miały trochę jedzenia w żołądku. Toksyczność doustna jest kilkakrotnie mniejsza niż toksyczność dootrzewnowa. Jedną z możliwych przyczyn takiego zachowania jest to, że palytoksyna jest bardzo dużą hydrofilową cząsteczką i dlatego wchłanianie przez przewód pokarmowy może być mniej wydajne niż przez otrzewną. Niedawne badanie przeprowadzone przez Fernandeza i in. dalej badali tę kwestię przy użyciu modelu przepuszczalności jelit in vitro ze zróżnicowanymi monowarstwami ludzkich komórek Caco-2 okrężnicy, potwierdzając, że palytoksyna nie była w stanie znacząco przekroczyć bariery jelitowej, pomimo uszkodzeń, jakie toksyna wywierała na komórki i na integralność jednowarstwowy. To samo badanie ujawniło również, że palytoksyna nie wpływa na ścisłe połączenia w takich komórkach. Palitoksyna jest najbardziej toksyczna po wstrzyknięciu dożylnym. LD 50 u myszy wynosi 0,045 µg/kg, a u szczurów 0,089 µg/kg. U innych ssaków (królików, psów, małp i świnek morskich) LD50 mieści się w zakresie od 0,025 do 0,45 µg/kg. Wszyscy zmarli w ciągu kilku minut z powodu niewydolności serca. Dawka śmiertelna dla myszy po podaniu dotchawiczym wynosi powyżej 2 µg/kg w ciągu 2 godzin. Palitoksyna jest również bardzo toksyczna po wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym. Po podaniu doodbytniczym nie stwierdza się toksyczności. Palitoksyna nie jest śmiertelna, gdy jest stosowana miejscowo na skórę lub oczy. Palitoksyna może przemieszczać się w parze wodnej i powodować zatrucie przez drogi oddechowe.
W tym kontekście, pomimo wzrostu liczby doniesień o skażonych palytoksynami owocach morza w wodach umiarkowanych (tj. w Morzu Śródziemnym), nie ma zatwierdzonych i zaakceptowanych protokołów wykrywania i oznaczania ilościowego tej klasy biomolekuł. Jednak w ostatnich latach opisano wiele metodologii, ze szczególnym uwzględnieniem rozwoju nowych technik ultraczułej detekcji palytoksyny w rzeczywistych matrycach, takich jak małże i mikroalgi (w oparciu o LC-MS-MS lub test immunologiczny).
Objawy
Objawy zatrucia palytoksyną i to, jak szybko się pojawiają, zależą częściowo od tego, ile i jaką drogą dana osoba została narażona, np . czy trucizna została wdychana lub czy narażenie nastąpiło przez skórę .
W niektórych nieśmiercionośnych przypadkach objawy u ludzi pojawiły się po 6–8 godzinach od narażenia inhalacyjnego lub skórnego i utrzymywały się przez 1–2 dni. U różnych zwierząt objawy pojawiały się po 30–60 minutach od wstrzyknięcia dożylnego i po 4 godzinach kontaktu z oczami.
Najczęstszym powikłaniem ciężkiego zatrucia palytoksyną jest rabdomioliza . Obejmuje to mięśni szkieletowych i wyciek zawartości wewnątrzkomórkowej do krwi. Inne objawy u ludzi to gorzki/metaliczny smak, skurcze brzucha, nudności, wymioty, biegunka, łagodny do ostrego letarg, mrowienie , zwolnienie akcji serca , niewydolność nerek , upośledzenie czucia, skurcze mięśni, drżenie mięśni , sinica i niewydolność oddechową. W przypadkach śmiertelnych palytoksyna zwykle powoduje śmierć przez zatrzymanie akcji serca w wyniku uszkodzenia mięśnia sercowego.
Narażenie na aerozole analogu palytoksyny, owatoksyny-a, powodowało głównie choroby układu oddechowego. Inne objawy wywołane przez te aerozole obejmowały gorączkę związaną z poważnymi zaburzeniami oddychania, takimi jak skurcz oskrzeli , łagodna duszność i świszczący oddech, aw niektórych przypadkach obserwowano zapalenie spojówek .
, że klupeotoksyczność, zatrucie po spożyciu ryb klupeoidalnych , jest również powodowana przez palytoksynę. Zaburzenia neurologiczne i żołądkowo-jelitowe są związane z klupeotoksycznością. Choroba Haffa może być związana z palytoksyną i charakteryzuje się rabdomiolizą i problemami żołądkowo-jelitowymi. Oprócz ciguatoksyny , palytoksyna może być w niektórych przypadkach związana z zatruciem owocami morza ciguatera , a tym samym powodować szereg objawów tego zatrucia.
Leczenie
Nie ma antidotum na palytoksynę. Tylko objawy można złagodzić.
Badania na zwierzętach wykazały, że jako odtrutki można stosować środki rozszerzające naczynia krwionośne , takie jak papaweryna i diazotan izosorbidu . Eksperymenty na zwierzętach wykazały korzyści tylko wtedy, gdy antidotum zostało wstrzyknięte do serca natychmiast po ekspozycji.
Przypadki zatruć
Przyjmowanie pokarmu
Zdarzały się przypadki, w których ludzie umierali po spożyciu pokarmów zawierających palytoksynę lub podobne do niej trucizny. Na Filipinach ludzie umierali po zjedzeniu Demania reynaudii , gatunku kraba. Po zjedzeniu śledzia bluestripe kilka osób zmarło na Madagaskarze. Ludzie, którzy jedli wędzone ryby i papugoryby, doświadczyli prawie śmiertelnego zatrucia odpowiednio na Hawajach iw Japonii.
Kontakt ze skórą
Zdarzały się zatrucia palytoksyną poprzez wchłanianie przez skórę np. u ludzi, którzy dotykali koralowców zoanthid w swoich domowych akwariach w Niemczech i USA.
Inhalacja
Znane są również przypadki inhalacji. Mężczyzna wdychał palytoksynę, gdy próbował zabić Palythoa w swoim akwarium za pomocą wrzącej wody. W 2018 roku sześć osób ze Steventon w hrabstwie Oxfordshire w Anglii trafiło do szpitala po prawdopodobnym narażeniu na wdychanie „palytoksyn”, które zostały uwolnione przez koralowce usuwane z osobistego akwarium. Do szpitala trafiło także czterech strażaków, którzy reagowali na zdarzenie. Pacjenci wykazywali „objawy grypopodobne” i podrażnienie oczu. Również w 2018 roku kobieta w Cedar Park w Teksasie została otruta, gdy zeskrobała rosnące algi z Palythoa polipy w jej domowym akwarium. Inni członkowie rodziny, w tym dzieci, również podobno zachorowali. Kobieta opisała intensywne objawy grypopodobne ze strony układu oddechowego i wysoką gorączkę w ciągu kilku godzin po inhalacji i została hospitalizowana. Zdezorientowani lekarze początkowo błędnie zdiagnozowali zatrucie palytoksyną na infekcję wirusową. Toksyna zabiła również większość ryb w akwarium. Wielu hobbystów wodnych kupuje koralowce ze względu na ich jasne zabarwienie, nieświadomych obecnych toksyn i niebezpieczeństwa związanego z toksyną, jeśli zostanie zakłócona. Podobne zdarzenie miało miejsce w Wielkiej Brytanii w sierpniu 2019 r.
Masowe zatrucia
Wcześniej nieznana pochodna palytoksyny, ovatoxin-a, wytwarzana w postaci morskiego aerozolu przez tropikalne bruzdnice Ostreopsis ovata , spowodowała zachorowanie setek ludzi w Genui we Włoszech. W 2005 i 2006 roku w Morzu Śródziemnym wystąpiły zakwity tych glonów. Wszyscy poszkodowani wymagali hospitalizacji. Objawy to wysoka gorączka, kaszel i świszczący oddech.