Dawka referencyjna
Dawka referencyjna to maksymalna dopuszczalna doustna dawka substancji toksycznej przez Agencję Ochrony Środowiska Stanów Zjednoczonych , „poniżej której żadne niepożądane nienowotworowe skutki zdrowotne nie powinny wynikać z narażenia na całe życie”. Dawki referencyjne były najczęściej określane dla pestycydów . EPA definiuje doustną dawkę referencyjną (w skrócie RfD ) jako:
[A]n oszacowanie, z niepewnością sięgającą być może rzędu wielkości , dziennego narażenia doustnego populacji ludzkiej (w tym wrażliwych podgrup), które prawdopodobnie będzie pozbawione zauważalnego ryzyka szkodliwych skutków w ciągu życia.
Definicja
Agencja Ochrony Środowiska Stanów Zjednoczonych definiuje dawkę referencyjną (w skrócie RfD) jako maksymalną dopuszczalną doustną dawkę substancji toksycznej , poniżej której nie powinny wystąpić żadne niepożądane, nienowotworowe skutki zdrowotne wynikające z narażenia na całe życie . Jest to oszacowanie, z niepewnością sięgającą być może rzędu wielkości , dziennego narażenia drogą pokarmową na populację ludzką (w tym wrażliwe podgrupy), które prawdopodobnie nie wiąże się ze znaczącym ryzykiem szkodliwych skutków w ciągu życia.
Status regulujący
RfD nie są normami egzekwowalnymi , w przeciwieństwie do krajowych norm jakości powietrza atmosferycznego . RfD są oceny ryzyka , a EPA próbuje ustanowić inne przepisy, aby ludzie nie byli narażeni na chemikalia w ilościach przekraczających RfD. Według EPA z 2008 r. „[a] łączna dzienna ekspozycja na [substancję chemiczną] na poziomie lub poniżej RfD (wyrażona jako 100 procent lub mniej RfD) jest ogólnie uznawana przez EPA za akceptowalną”. Państwa mogą ustalać własne RfD.
Na przykład EPA ustaliła ostre RfD dla dzieci na 0,0015 mg/kg/dzień dla insektycydu chloroorganicznego endosulfanu , w oparciu o efekty neurologiczne obserwowane u zwierząt doświadczalnych. EPA następnie przyjrzała się narażeniu dietetycznemu na endosulfan i stwierdziła, że w przypadku najbardziej narażonych 0,1% dzieci w wieku 1–6 lat dzienne spożycie endosulfanu przekraczało RfD. Aby temu zaradzić, EPA wycofała stosowanie endosulfanu w uprawach, które najbardziej przyczyniły się do narażenia dzieci: niektórych fasolach, grochu, szpinaku i winogronach.
typy
Dawki referencyjne są specyficzne dla substancji chemicznych, tj. EPA określa unikalną dawkę referencyjną dla każdej ocenianej substancji. Często dla tej samej substancji określa się oddzielne RfD ostre (0-1 miesiąc) i przewlekłe RfD (więcej niż jeden miesiąc). Dawki referencyjne są specyficzne dla narażenia z dietą. Podczas oceny narażenia inhalacyjnego EPA stosuje „stężenia odniesienia” ( RfC ) zamiast RfD. Należy zauważyć, że RfD odnoszą się tylko do skutków nienowotworowych. Oceniając rakotwórcze , EPA stosuje metodę Q 1 *.
Determinacja
RfD zwykle wywodzą się z badań na zwierzętach. Zwierzętom (zwykle szczurom ) podaje się różne ilości danej substancji i identyfikuje się największą dawkę, przy której nie obserwuje się żadnych efektów. Ten poziom dawki nazywany jest poziomem, przy którym nie obserwuje się efektu lub NOEL. Aby uwzględnić fakt, że ludzie mogą być bardziej lub mniej podatni niż zwierzęta testowe, do NOEL zwykle stosuje się 10-krotny „czynnik niepewności”. Ten współczynnik niepewności nazywany jest „ międzygatunkowym współczynnikiem niepewności” lub UF inter . Dodatkowy 10-krotny współczynnik niepewności, „współczynnik niepewności wewnątrzgatunkowej” lub UF intra , jest zwykle stosowany w celu uwzględnienia faktu, że niektórzy ludzie mogą być znacznie bardziej wrażliwi na działanie substancji niż inni. Można również zastosować dodatkowe współczynniki niepewności. Ogólnie:
zamiast NOEL stosuje się „ poziom najniższego zaobserwowanego działania niepożądanego ” lub LOAEL. Jeśli przy wszystkich testowanych poziomach dawek obserwuje się działania niepożądane, wówczas do obliczenia RfD stosuje się najmniejszą badaną dawkę, LOAEL. W takich przypadkach zwykle stosuje się dodatkowy współczynnik niepewności, ponieważ NOAEL z definicji byłby niższy niż LOAEL, gdyby został zaobserwowany. Jeśli do określenia RfD wykorzystuje się badania z udziałem ludzi , wówczas międzygatunkowy czynnik niepewności można zmniejszyć do 1, ale zasadniczo zachowany jest 10-krotny współczynnik niepewności wewnątrzgatunkowej. Takie badania należą do rzadkości.
Przykład
Jako przykład rozważmy następujące określenie RfD dla insektycydu chloropiryfosu , zaadaptowane z decyzji EPA w sprawie tymczasowej ponownej rejestracji kwalifikowalności dla chloropiryfosu.
EPA określiła ostre RfD na 0,005 mg/kg/dzień na podstawie badania, w którym samcom szczurów podano jednorazową dawkę chloropiryfosu i monitorowano aktywność cholinoesterazy we krwi. Zahamowanie cholinoesterazy obserwowano przy wszystkich testowanych poziomach dawek, z których najniższa wynosiła 1,5 mg/kg. Poziom ten został zatem określony jako najniższy obserwowany poziom szkodliwych skutków (LOAEL). NOAEL wynoszący 0,5 mg/kg oszacowano, dzieląc LOAEL przez trzykrotny współczynnik niepewności. NOAEL następnie podzielono przez standardowe 10-krotne współczynniki niepewności między- i 10-krotne wewnątrzgatunkowe, aby uzyskać RfD 0,005 mg/kg/dzień. Inne badania wykazały, że płody i dzieci są jeszcze bardziej wrażliwe na chloropiryfos niż dorośli, więc EPA stosuje dodatkowy dziesięciokrotny współczynnik niepewności, aby chronić tę subpopulację. RfD, które zostało podzielone przez dodatkowy współczynnik niepewności, który ma zastosowanie tylko do niektórych populacji, nazywa się „dawką dostosowaną do populacji” lub PAD. W przypadku chloropiryfosu ostry PAD (lub „aPAD”) wynosi zatem 5 × 10 −4 mg/kg/dobę i dotyczy niemowląt, dzieci i kobiet karmiących piersią.
EPA określiła również chroniczną RfD dla narażenia na chloropiryfos na podstawie badań, w których zwierzętom podawano niskie dawki pestycydu przez dwa lata. Zahamowanie cholinoesterazy obserwowano przy wszystkich badanych poziomach dawek, a NOAEL wynoszący 0,03 mg/kg/dobę oszacowano, dzieląc LOAEL wynoszący 0,3 mg/kg/dobę przez współczynnik niepewności równy 10. Podobnie jak w przypadku ostrej RfD, przewlekłe RfD wynoszące 3 × 10-4 mg/kg/dzień określono dzieląc ten NOAEL przez międzygatunkowe i wewnątrzgatunkowe czynniki niepewności. Przewlekły PAD („cPAD”) 3 × 10-5 mg/kg mc./dobę określono przez zastosowanie dodatkowego 10-krotnego współczynnika niepewności w celu uwzględnienia zwiększonej wrażliwości niemowląt i dzieci. Podobnie jak aPAD, ten cPAD dotyczy niemowląt, dzieci i kobiet karmiących piersią.
Zgoda
Ponieważ RfD zakłada „dawkę, poniżej której żadne niepożądane nierakotwórcze skutki zdrowotne nie powinny wynikać z narażenia na całe życie”, krytyczny krok we wszystkich obliczeniach ryzyka chemicznego i progów regulacyjnych zależy od prawidłowo wyprowadzonej dawki, przy której nie zaobserwowano żadnych niepożądanych skutków (NOAEL) zaobserwowano, który jest następnie dzielony przez współczynnik niepewności uwzględniający niedoskonałości badania, ekstrapolację zwierząt na ludzi, wrażliwe subpopulacje i niedoskonałości bazy danych. Wyprowadzone RfD nie zawsze jest uzgodnione. Niektórzy mogą uważać, że jest to zbyt ochronne, podczas gdy inni mogą twierdzić, że nie chroni odpowiednio zdrowia ludzkiego.
Na przykład w 2002 roku EPA zakończyła swój projekt przeglądu toksykologicznego nadchloranu i zaproponowała RfD 0,00003 miligrama na kilogram dziennie (mg/kg/dzień) w oparciu głównie o badania, które zidentyfikowały deficyty neurorozwojowe u młodych szczurów. Deficyty te były związane z ekspozycją matki na nadchloran. Następnie Narodowa Akademia Nauk (NAS) dokonała przeglądu skutków zdrowotnych nadchloranu iw 2005 r. zaproponowała znacznie wyższą alternatywną dawkę referencyjną wynoszącą 0,0007 mg/kg mc./dobę, głównie na podstawie badania przeprowadzonego w 2002 r. przez Greera i in. Podczas tego badania 37 dorosłych ludzi podzielono na cztery grupy ekspozycji na 0,007 (7 osób), 0,02 (10 osób), 0,1 (10 osób) i 0,5 (10 osób) mg/kg/dzień. Znaczące spadki wychwytu jodku stwierdzono w trzech grupach o najwyższym narażeniu. Wychwyt jodu nie był znacząco zmniejszony w grupie o najniższej ekspozycji, ale czterech z siedmiu osób w tej grupie doświadczyło zahamowania wychwytu jodu. W 2005 r. RfD zaproponowany przez NAS został zaakceptowany przez EPA i dodany do jej zintegrowanego systemu informacji o ryzyku (IRIS).
W artykule z 2005 roku w czasopiśmie Environmental Health Perspectives (EHP) Gary Ginsberg i Deborah Rice argumentowali, że NAS RfD z 2005 roku nie chroni zdrowia ludzkiego, opierając się na następujących argumentach:
- Raport NAS opisał poziom najniższego narażenia z Greer i wsp. jako NOEL. Jednak faktycznie wystąpił efekt na tym poziomie, chociaż nie był statystycznie istotny, głównie ze względu na małą liczebność badanej populacji (czterech z siedmiu badanych wykazało nieznaczny spadek wychwytu jodku).
- Zmniejszonego wychwytu jodku nie uznano za działanie niepożądane, mimo że jest ono prekursorem wystąpienia działania niepożądanego, jakim jest niedoczynność tarczycy . Argumentowali zatem, że dodatkowe czynniki bezpieczeństwa są konieczne przy ekstrapolacji z punktu wyjścia do RfD.
- Uwzględnienie niepewności danych było niewystarczające, ponieważ Greer i in. badanie odzwierciedlało jedynie 14-dniową ekspozycję (ostra) u zdrowych osób dorosłych i nie uwzględniono żadnych dodatkowych czynników bezpieczeństwa w celu ochrony wrażliwych subpopulacji, takich jak na przykład noworodki karmione piersią.
Chociaż ogólnie osiągnięto konsensus z badaniem Greer i wsp ., nie ma konsensusu co do opracowania RfD nadchloranu. Jedna z kluczowych różnic wynika z tego, w jaki sposób postrzegany jest punkt wyjścia (tj. NOEL lub LOAEL) lub czy do wyznaczenia RfD należy zastosować dawkę wzorcową. Zdefiniowanie punktu wyjścia jako NOEL lub LOAEL ma implikacje, jeśli chodzi o zastosowanie odpowiednich współczynników bezpieczeństwa do punktu wyjścia w celu uzyskania RfD.
W 2010 roku Departament Ochrony Środowiska stanu Massachusetts ustalił 10-krotnie niższą RfD (0,07 μg/kg/dzień) przy użyciu znacznie wyższego współczynnika niepewności wynoszącego 100. Obliczyli również wartość wody pitnej dla niemowląt, czego nie dokonały ani US EPA, ani CalEPA .