Cicha synapsa
W neurobiologii cicha synapsa to pobudzająca synapsa glutaminergiczna , której błona postsynaptyczna zawiera receptory glutaminianu typu NMDA, ale nie zawiera receptorów glutaminianu typu AMPA . Synapsy te nazywane są „cichymi”, ponieważ nie występuje normalna sygnalizacja, w której pośredniczy receptor AMPA, co powoduje, że synapsa jest nieaktywna w typowych warunkach. Ciche synapsy są zwykle uważane za niedojrzałe synapsy glutaminergiczne. W miarę dojrzewania mózgu względna liczba cichych synaps maleje. Jednak ostatnie badania dot hipokampa pokazuje, że chociaż mogą one rzeczywiście stanowić punkt zwrotny w rozwoju w tworzeniu synapsy, to synapsy mogą zostać „wyciszone” przez aktywność, nawet po nabyciu receptorów AMPA. Tak więc cisza może być stanem, który synapsy mogą odwiedzać wiele razy w ciągu swojego życia.
Transmisja synaptyczna
Normalna transmisja przez synapsę glutaminergiczną opiera się na neuroprzekaźniku glutaminianie , specyficznym dla glutaminianu receptorze AMPA (AMPAR) i jonach wapnia . Wejście jonów wapnia do końcówki presynaptycznej powoduje presynaptyczne uwalnianie glutaminianu, który dyfunduje przez szczelinę synaptyczną, wiążąc się z receptorami glutaminianu na błonie postsynaptycznej. Istnieją cztery podtypy receptorów glutaminianu : receptory AMPA (AMPAR) (wcześniej znane jako receptory kwiskwalanu), receptory NMDA (NMDAR), receptory kainianowe i metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR). Większość badań koncentrowała się na AMPAR i NMDAR. Kiedy glutaminian wiąże się z AMPAR znajdującymi się na błonie postsynaptycznej, umożliwiają one mieszany przepływ Na + i K + przez błonę komórkową, powodując depolaryzację błony postsynaptycznej. Ta zlokalizowana depolaryzacja nazywana jest pobudzającym potencjałem postsynaptycznym (EPSP).
Ciche synapsy uwalniają glutaminian, podobnie jak prototypowe synapsy glutaminergiczne, ale ich błony postsynaptyczne zawierają tylko receptory NMDA - i prawdopodobnie mGlu - zdolne do wiązania glutaminianu. Chociaż receptory AMPA nie ulegają ekspresji w błonach postsynaptycznych niemych synaps, są przechowywane w pęcherzykach wewnątrz komórek postsynaptycznych, gdzie nie mogą wykryć glutaminianu pozakomórkowego, ale mogą być szybko wstawione do błony postsynaptycznej w odpowiedzi na bodziec tężcowy. NMDAR jest funkcjonalnie podobny do AMPAR, z wyjątkiem dwóch głównych różnic: NMDAR przenoszą prądy jonowe złożone z Na + , K + , ale także (w przeciwieństwie do większości AMPAR) Ca 2+ ; NMDAR mają również miejsce wewnątrz swojego kanału jonowego, które wiąże jony magnezu (Mg 2+ ). To miejsce wiązania magnezu znajduje się w porach kanału, w miejscu w polu elektrycznym generowanym przez potencjał błonowy. Zwykle prąd nie przepływa przez kanał NMDAR, nawet jeśli ma związany glutaminian. Dzieje się tak, ponieważ kanał jonowy związany z tym receptorem jest zatkany magnezem, działając jak korek w butelce. Ponieważ jednak Mg 2+ jest naładowany i związany w polu elektrycznym membrany, depolaryzacja potencjału membrany powyżej progu może usunąć magnez, umożliwiając przepływ prądu przez kanał NMDAR. Daje to NMDAR właściwość zależności od napięcia, ponieważ wymaga silnej depolaryzacji postsynaptycznej , aby umożliwić przepływ jonów.
Charakterystyka
Zaproponowano ciche synapsy jako wyjaśnienie różnic w zawartości kwantowej pobudzających prądów postsynaptycznych (EPSC), w których pośredniczą AMPAR i NMDAR w neuronach hipokampa . Bardziej bezpośrednie dowody pochodziły z eksperymentów, w których stymulowano tylko kilka aksonów. Stymulacja cichej synapsy nie wywołuje EPSC, gdy komórka postsynaptyczna jest zaciśnięta przy -60 mV . Stymulacja cichej woli synaps wywołują EPSC, gdy komórka postsynaptyczna jest zdepolaryzowana powyżej -40 mV. Dzieje się tak, ponieważ brakuje im powierzchniowego AMPAR do przepuszczania prądu przy hiperspolaryzowanych potencjałach, ale posiadają NMDAR, które przepuszczają prąd przy bardziej dodatnich potencjałach (z powodu zwolnienia bloku magnezu). Ponadto EPSC wywołane przez zdepolaryzowane potencjały błonowe mogą być całkowicie blokowane przez D-APV , selektywny bloker NMDAR.
Aktywacja
Ciche synapsy są aktywowane poprzez wstawienie AMPAR do błony postsynaptycznej, zjawisko powszechnie nazywane „ przemytem receptora AMPA ”.
Kiedy glutaminian wiąże się z silnie zdepolaryzowaną komórką postsynaptyczną (np. podczas Hebbowskiego LTP ), Ca 2+ szybko wchodzi i wiąże się z kalmoduliną . Kalmodulina aktywuje zależną od wapnia/kalmoduliny kinazę białkową II (CaMKII), która — między innymi — działa na pęcherzyki zawierające AMPAR w pobliżu błony postsynaptycznej. Fosforylany CaMKII te AMPAR, które służą jako sygnał do wstawienia ich do błony postsynaptycznej. Po wstawieniu AMPAR synapsa przestaje milczeć; aktywowane synapsy nie wymagają już jednoczesnej aktywności przed- i postsynaptycznej w celu wywołania EPSP. Po początkowej aktywacji (wczesne długoterminowe wzmocnienie ), jeśli neuron postsynaptyczny będzie nadal stymulowany, dostosuje się, aby stać się trwale pobudliwy (późne długoterminowe wzmocnienie). Czyni to poprzez zmianę poziomu produkcji receptorów AMPA, które są następnie wstawiane do błony w synapsie.
Dowody sugerują, że arboryzacja dendrytów i dojrzewanie synaps 1 (Dasm1), członek nadrodziny Ig, bierze udział w dojrzewaniu synaps, zasadniczo „przebudzając” ciche synapsy.
Konkurencyjne hipotezy
Charakterystyka cichych synaps jest przedmiotem ciągłych badań i wiele rzeczy na ich temat nie jest jeszcze znanych. Niektóre z tego, co jest obecnie akceptowane na temat właściwości cichych synaps, mogą nadal okazać się niepoprawne w całości lub w części. Niektóre kontrowersje dotyczące cichych synaps zostały jednak rozstrzygnięte. Na przykład do niedawna istniały cztery konkurujące ze sobą hipotezy dotyczące mechanizmów ciszy synaps:
- Hipoteza „szepczącej synapsy”:
- synapsa, która uwalnia glutaminian wolniej niż normalnie, aktywując w ten sposób tylko receptory NMDA o wysokim powinowactwie, ale nie receptory AMPA o niskim powinowactwie
- Hipoteza synapsy „niskiego Pr”:
- synapsa, która nie jest technicznie cicha, ale wydaje się, że taka jest, ponieważ ma tak niskie presynaptyczne prawdopodobieństwo uwolnienia, że rzadko jest aktywowana.
- Hipoteza „rozlewania się glutaminianu”:
- synapsa, która nie uwalnia własnego glutaminianu presynaptycznego, ale w której postsynapsa wykrywa niskie stężenia glutaminianu „przelewające się” z sąsiednich synaps. Tylko NMDAR o wysokim powinowactwie, ale nie AMPAR o niskim powinowactwie mogą wykryć ten niski poziom glutaminianu
- Hipoteza „braku receptora AMPA”
- Synapsa pozbawiona postsynaptycznych receptorów AMPA
Wszystkie cztery z tych hipotez miały swoich zwolenników, ale pierwsze trzy zostały w dużej mierze wykluczone jako mechanizm ciszy synaps w pracy opublikowanej przed 2008 rokiem. Jednak ostatnie eksperymenty wyraźnie wykazały, że ciche synapsy można zaobserwować w synapsach pnia mózgu z postsynaptycznymi receptorami AMPA. Badanie to sprzyja hipotezie rozlewania się glutaminianu, pokazując, że w cichych synapsach stężenie glutaminianu jest zmniejszone. Przynajmniej to badanie wskazuje, że popularna hipoteza postsynaptycznych cichych synaps nie ma zastosowania we wszystkich systemach.
Integracja z innymi tematami
Rola cichych synaps w długotrwałym wzmacnianiu
- Wiele mechanizmów zaangażowanych w długoterminowe wzmacnianie jest podobnych, jeśli nie identycznych, do tych zaangażowanych w cichą aktywację synaps. Oba procesy wymagają rekrutacji receptorów AMPA do synapsy.
Rozwój neuronalny
- Podczas rozwoju istnieją pewne krytyczne okresy , w których bodźce sensoryczne są niezbędne do prawidłowego rozwoju. Jest to konieczne dla funkcji sensorycznych, motorycznych i poznawczych. Aktywacja cichych synaps pomaga budować sieci neuronowe potrzebne do tego rozwoju.
Handel receptorami AMPA
- Ponieważ ciche synapsy są aktywowane przez wstawienie AMPAR , handel tymi receptorami ma duże zastosowanie. Dowody sugerują, że główne źródło rekrutacji receptora AMPA w długotrwałym wzmocnieniu pochodzi ze szlaku endocytarnego/recyklingu, ale istnieją również dowody na to, że boczna dyfuzja błony z obszarów pozasynaptycznych może również przyczynić się do rekrutacji AMPAR.