Czynnik indukujący różnicowanie
Czynnik indukujący różnicowanie (DIF) należy do klasy cząsteczek efektorowych , które indukują zmiany w chemii komórki, hamując wzrost i promując różnicowanie typów komórek . Nazwę tę nadano kilku czynnikom, zanim stało się jasne, czy są one tymi samymi, czy różnymi efektorami. Niedawno DIF wzbudziły zainteresowanie ze względu na ich potencjalne właściwości hamowania nowotworów . DIF zostały również wykorzystane do regulacji wzrostu roślin.
Czynniki indukujące różnicowanie 1-3
Wstępne studia
Dictyostelium discoideum jest używane od lat czterdziestych XX wieku do badania biologii komórkowej i rozwojowej. Dobrze nadaje się do tych badań, ponieważ podczas morfogenezy rozwija tylko dwa typy komórek (łodygi i zarodników) . Każdy typ komórek ma odrębne fizyczne pochodzenie w organizmie; komórki pre-łodygowe pochodzące z przedniej strony i komórki presporowe z tylnej. Wczesne dowody wykazały, że różnicowanie gęstych plam komórek przed łodygą było indukowane przez cykliczny AMP (cAMP) wraz z „czynnikiem”, który prawdopodobnie miał niską masę cząsteczkową i był zdolny do dyfuzji przez błony. Struktury DIF-1, DIF-2 i DIF-3 zidentyfikowano jako te czynniki różnicowania łodyg, a następnie zsyntetyzowano w celu dalszych badań nad implikacjami dla biologii rozwoju. DIF 1-3 to chlorowane heksafenony (fenyloalkan-1-ony, z podstawieniem chlorem, grupą hydroksylową i metoksy w pierścieniu benzenowym ) i zostały wyizolowane z śluzowca Dictyostelium discoideum .
Niektóre badania wykazały, że odgrywają one również rolę w kontrolowaniu chemotaksji Dictyostelium discoideum . DIF-1 i DIF-3 są powiązane pod względem struktury i funkcji. DIF-3 powstaje z pierwszego etapu rozpadu DIF-1. W tym stanie DIF-3 wykonuje tylko około 3,5% aktywności swojego poprzednika. DIF-2 nie jest powiązany z DIF -1 i -3, ale działa w 40% tak dobrze, jak DIF-1, indukując różnicowanie komórek macierzystych. Pomimo tego podobieństwa funkcji podczas różnicowania, DIF -1 i -2 działają bardzo różnie w ruchu chemotaktycznym komórek w kierunku cAMP. DIF-1 ma niewielki wpływ hamujący na ruch wygłodzonych komórek w kierunku cAMP, podczas gdy DIF-2 ma silny pozytywny wpływ na ruch tych komórek w kierunku cAMP. Uważa się, że efekty te są przeprowadzane poprzez aktywacje fosfodiesterazy , które wpływają na produkcję cGMP i wpływają na chemotaksję. Wzrost chemotaksji może być związany ze złośliwą migracją komórek nowotworowych.
Właściwości przeciwnowotworowe
Badanie właściwości przeciwnowotworowych DIF przebiegało według jednej głównej linii; zakłócenie szlaku niezbędnego do niekontrolowanego wzrostu nowotworu, zmniejszające jego zdolność do proliferacji. Jak wspomniano powyżej, zdolność DIF-1 do zmniejszania ruchu proliferujących komórek w kierunku źródeł energii może służyć jako właściwość przeciwnowotworowa. W innym przykładzie wykazano, że DIF-1 zmniejsza proliferację komórek raka żołądka poprzez regulację w górę szlaku zależnego od MEK-ERK . Inne badania wykazały, jak skomplikowane mogą być interakcje przeciwnowotworowe DIF, zwłaszcza biorąc pod uwagę pośredni wpływ DIF na cząsteczki docelowe. Na przykład wykazano, że cząsteczki podobne do DIF hamują wzrost komórek i powodują śmierć komórek poprzez rozprzęganie w mitochondriach .
Rozszerzanie zastosowań cząsteczek podobnych do DIF
Ostatnio skupiono się na potencjalnych efektach terapeutycznych cząsteczek podobnych do DIF. Pochodne DIF-1 i DIF-3 zostały już zbadane z obiecującymi wstępnymi wynikami. Jedna grupa pochodnych dała dwa związki podobne do DIF-1, które były skuteczne w hamowaniu IL-2 , co może być pomocne w kontrolowaniu odpowiedzi septycznych i innych infekcji.
Bieżąca lista efektów cząsteczek DIF i DIF-podobnych
- Hamują proliferację komórek nowotworowych (białaczki, szyjki macicy, żołądka i okrężnicy) (DIF -1 i/lub -3)
- Zmniejsza ekspresję mRNA cykliny D i zwiększa jej degradację (DIF -1 i -3)
- Hamowanie sygnalizacji ERK i STAT3 (DIF -1)
- Hamowanie aktywności PAK1 w komórkach raka piersi (pochodna DIF-3)
- Tłumienie produkcji IL-2 (pochodne DIF-1)
- Zmiany fosforylacji i defosforylacji (DIF-1)
- Rozprzęganie w mitochondriach (DIF-3)
- Hamuje PDE1 (DIF-1)