D. Jamesa Surmeiera

D. James „Jim” Surmeier (ur. 7 grudnia 1951 r.), znany amerykański neurolog i fizjolog, jest profesorem Nathana Smitha Davisa i kierownikiem Katedry Fizjologii na Northwestern University Feinberg School of Medicine . Jego badania koncentrują się na fizjologii komórkowej i właściwościach obwodów zwojów podstawy w zdrowiu i chorobie, głównie w chorobie Parkinsona i Huntingtona, a także bólu.

Edukacja i kariera

Surmeier ukończył z wyróżnieniem University of Idaho w 1975 roku, uzyskując podwójną specjalizację z matematyki i psychologii. Następnie uzyskał tytuł magistra matematyki na Uniwersytecie w Oregonie (1976) oraz tytuł doktora fizjologii i psychologii na Uniwersytecie Waszyngtońskim (1983), gdzie pracował w laboratorium Arnolda Towe'a. W ramach stażu podoktorskiego pracował najpierw z Williamem Willisem (1983-1985), a następnie ze Stephenem Kitai (1986-1989). Następnie przyjął stanowisko wydziałowe na Uniwersytecie Tennessee, gdzie otrzymał etat przed przejściem do Northwestern University Feinberg School of Medicine w 1998. Następnie został mianowany przewodniczącym Wydziału Fizjologii na Northwestern University Feinberg School of Medicine w 2001.

Badania

Jako doktorant, Surmeier scharakteryzował fizjologiczną i anatomiczną heterogeniczność wolno adaptujących się neuronów proprioceptywnych w jądrze klinowatym kota, zanim przystąpił do badania neuronów rdzeniowo-wzgórzowych naczelnych i wpływu szkodliwej stymulacji termicznej na ich fizjologię. To właśnie w laboratorium Kitai po raz pierwszy zainteresował się zwojami podstawy mózgu i zaczął badać wpływ dopaminy na mózg, fundamentalne pytanie, które napędzało wiele jego późniejszych badań jako niezależnego naukowca.

W połowie lat 90., pomimo powszechnego konsensusu co do klinicznego znaczenia sygnalizacji dopaminergicznej w prążkowiu, rozmieszczenie i segregacja różnych klas receptorów dopaminy na te same lub odrębne populacje neuronów była niejasna i pozostawała szeroko dyskutowana. W pionierskich eksperymentach, wykorzystując zapisy patch clamp w połączeniu z profilowaniem genów pojedynczych komórek za pomocą RT-PCR, Surmeier pogodził pozornie mylące wyniki badań anatomicznych i funkcjonalnych, wykazując, że neurony projekcji prążkowia szlaku bezpośredniego (prążkowia) i pośredniego (prążkowia) receptory dopaminy D1 lub D2. Po tym odkryciu, stosując farmakologię i protokoły plastyczności zależnej od czasu szczytu (STDP) w genetycznie zidentyfikowanych neuronach eksprymujących receptory D1 lub D2, Surmeier wyjaśnił różne role odgrywane przez oba receptory w indukcji długotrwałego wzmocnienia i depresji w korze mózgowej. -synapsy prążkowia. Jednocześnie wykazał również, że w neuronach projekcyjnych, które nie wykazują ekspresji receptorów D2, depresja synaptyczna zależna od aktywacji receptora D2 odbywa się za pośrednictwem receptorów D2 w neuronach cholinergicznych, aktywacja receptora muskarynowego M1 skutkująca zmniejszeniem kanału wapniowego, otwarcie CaV1.3 w neuronach projekcyjnych i sygnalizacji endokannabinoidowej. Zrozumienie przeciwstawnych efektów sygnalizacji receptorów D1 i D2 i wynikający z tego wgląd w dopaminergiczną modulację dwukierunkowej plastyczności synaptycznej w bezpośrednich i pośrednich neuronach kolczastych było postępem koncepcyjnym, który okazał się fundamentalny dla zrozumienia funkcji prążkowia zarówno w adaptacji behawioralnej, jak i patologii choroby Parkinsona i nadal stanowi podstawę dla obecnych modeli kontroli dopaminy w obwodach prążkowia.

Mniej więcej w tym samym czasie, stosując multidyscyplinarne podejście, jego laboratorium dostarczyło możliwego wyjaśnienia dysfunkcji szlaku prążkowia związanego z chorobą Parkinsona i wyczerpaniem dopaminy, demonstrując zależną od kanału wapniowego (CaV1.3) utratę synaps pobudzających w kolczastych neuronach szlaku pośredniego w gryzoniowym modelu choroby. Utrata dopaminy w prążkowiu powoduje zmniejszenie sygnalizacji M4 (autoreceptor acetylocholiny muskarynowej) wraz z regulacją w górę ekspresji RGS4 (regulatory sygnalizacji białka G) w neuronach cholinergicznych, czego kulminacją jest zwiększony ton cholinergiczny. Po wyczerpaniu dopaminy, co prowadzi do wzrostu poziomu acetylocholiny w prążkowiu, aktywacja receptora muskarynowego M1 w neuronach kolczastych szlaku pośredniego powoduje regulację w dół dendrytycznych kanałów potasowych, Kir2, podnosząc pobudliwość dendrytyczną, aw konsekwencji wpływ uwalnianego synaptycznie glutaminianu w tych neuronach. Praca Surmeiera charakteryzująca synapsy korowo-prążkowiowe i wzgórzowo-prążkowiowe, a także wzorzec odpalania interneuronów cholinergicznych prążkowia dostarcza potencjalnego mechanizmu dla ważnego behawioralnego problemu neuronauki, w jaki sposób istotne bodźce zewnętrzne tłumią trwające zachowanie i kierują uwagę. Modulowany dopaminą wzorzec wyzwalania pauzy cholinergicznej zależy od aktywacji wzgórza i skutkuje presynaptycznym hamowaniem transmisji glutaminergicznej za pośrednictwem receptora M2 (acetylocholina muskarynowa) i zwiększoną pobudliwością neuronów D2 za pośrednictwem receptora M1 (acetylocholina muskarynowa). W rezultacie odpowiedź szlaku „no-go” (receptor D2 wyrażający neurony prążkowia) na depolaryzujący wkład korowy jest wzmocniona, zapewniając potencjalne podłoże nerwowe dla przesunięcia uwagi. Podsumowując, prace z laboratorium Surmeiera sugerują, że nie tylko dopamina, ale także acetylocholina ma również zróżnicowany wpływ na neurony projekcyjne prążkowia, co potwierdza ideę, że równowaga dopaminy / acetylocholiny w prążkowiu jest potencjalnym celem interwencji terapeutycznej w chorobach charakteryzujących się dysfunkcją prążkowia i rzuca światło na sposób, w jaki neurony prążkowia a obwody zmieniają się i dostosowują w odpowiedzi na stany chorobowe.

Praca Surmeiera polegająca na funkcjonalnym rozcięciu neuronów projekcji prążkowia szlaku bezpośredniego i pośredniego i scharakteryzowaniu ich odpowiedzi na dopaminę nie tylko potwierdziła transkryptomalną dychotomię między tymi dwiema klasami neuronów projekcyjnych, ale także po raz pierwszy zdefiniowała, w jaki sposób dopamina i acetylocholina różnie modulują ich wewnętrzną pobudliwość poprzez G -receptory sprzężone z białkami W swojej późniejszej karierze Surmeier był pionierem zastosowania dwufotonowej laserowej mikroskopii skaningowej do nagrań skrawków mózgu w celu zbadania fizjologii dendrytów i plastyczności synaptycznej neuronów prążkowia w chorobie Parkinsona, dyskinezie wywołanej lewodopą, chorobie Huntingtona i przewlekłym bólu. Badania te ujawniły, w jaki sposób dopamina kontroluje plastyczność synaptyczną prążkowia, uzupełniając wcześniejsze prace skupiające się na krótkoterminowej wewnętrznej pobudliwości. Godne uwagi jest odkrycie, że neurony projekcyjne prążkowia przejawiają formy plastyczności homeostatycznej, które służą do normalizacji funkcji zwojów podstawy pomimo trwającej patologii choroby, szczególnie w chorobie Parkinsona.

Innym ważnym wkładem Surmeiera jest charakterystyka fenotypów elektrofizjologicznych neuronów zagrożonych chorobą Parkinsona. Wykorzystując kombinację elektrofizjologii patch-clamp i dwufotonowej mikroskopii skaningowej do monitorowania kluczowych zmiennych wewnątrzkomórkowych, takich jak stężenie Ca2+, mitochondrialny status redoks i poziomy ATP w cytozolu, badania te wykazały, że szeroki wachlarz neuronów zagrożonych chorobą Parkinsona – substancja czarna dopaminergiczna neurony, neurony adrenergiczne locus ceruleus, grzbietowe jądro ruchowe neuronów cholinergicznych nerwu błędnego i neurony cholinergiczne konarowo-mostowe - mają podobny i charakterystyczny fenotyp fizjologiczny, który powoduje podstawowy stres oksydacyjny w mitochondriach. Od dawna przypuszczano, że stres oksydacyjny jest motorem patogenezy choroby Parkinsona, ale nie uznano, że stres oksydacyjny jest cechą zdrowych, zagrożonych neuronów, odzwierciedlając starożytny mechanizm kontroli sprzężenia zwrotnego oddychania mitochondrialnego napędzany przez błonę plazmatyczną Kanały Ca2+ z podjednostką tworzącą pory Cav1.

Ten związek między fenotypem fizjologicznym a chorobą Parkinsona został następnie potwierdzony w badaniach epidemiologicznych wykazujących, że stosowanie przez ludzi negatywnych allosterycznych modulatorów kanałów Cav1 (dihydropirydyn) wiązało się ze znacznym zmniejszeniem ryzyka rozwoju choroby Parkinsona. Te połączone obserwacje zmotywowały badania kliniczne fazy 2, a obecnie fazy 3 z dihydropirydyną isradypiną; to 5-letnie badanie zakończy się pod koniec 2018 r. Jeśli się powiedzie, izradypina będzie pierwszą terapią modyfikującą przebieg choroby Parkinsona.

Wybrane nagrody i wyróżnienia

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=D._James_Surmeier&oldid=1114224893 ”