Domena Tudorów
| Domena TUDOR | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Struktura domeny TUDOR.
| |||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||
| Symbol | TUDOR | ||||||||||
| Pfam | PF00567 | ||||||||||
| Klan Pfam | CL0049 | ||||||||||
| InterPro | IPR008191 | ||||||||||
| MĄDRY | TUDOR | ||||||||||
| PROZYTA | PDOC50304 | ||||||||||
| SCOP2 | 3fdr / ZAKRES / SUPFAM | ||||||||||
| CDD | cd04508 | ||||||||||
| |||||||||||
W biologii molekularnej domena Tudora jest konserwowaną domeną strukturalną białka pierwotnie zidentyfikowaną w białku Tudora kodowanym u Drosophila . Gen Tudora został znaleziony na ekranie Drosophila pod kątem czynników matczynych, które regulują rozwój embrionalny lub płodność. Mutacje tutaj są śmiertelne dla potomstwa, co zainspirowało imię Tudor, jako odniesienie do króla Tudorów Henryka VIII i kilku poronień, których doświadczyły jego żony.
Struktura
Domena Tudora to region białkowy o długości około 60 aminokwasów, który fałduje się w strukturę podobną do SH3 z pięcioniciową antyrównoległą formą beczki beta . Domeny Tudorów można dalej organizować w jednostki funkcjonalne składające się z pojedynczej domeny Tudorów, tandemowych domen Tudorów lub hybrydowych domen Tudorów składających się z dwóch domen Tudorów połączonych antyrównoległym arkuszem beta utworzonym z ich wspólnych drugich i trzecich nici beta . Istotnym składnikiem struktury domeny Tudora jest klatka wiążąca związki aromatyczne, utworzona przez kilka (zwykle 4–5) reszt aminokwasów aromatycznych.
Interakcja z resztami metylowanymi
Domeny Tudorów pełnią swoje funkcje poprzez rozpoznawanie i wiązanie metylowanych reszt lizyny i argininy, umożliwiając im działanie jako czytniki histonów w kontekście epigenetycznym. Dzieje się tak poprzez kation-pi między metylowaną resztą Arg / Lys a resztami aromatycznymi klatki wiążącej aromaty domeny Tudora. W zależności od domeny Tudora, ta interakcja może być specyficzna dla stanu metylacji (mono-, di- lub trimetylacja).
Funkcjonować
Transkrypcja i modyfikacja DNA
Białka domeny Tudor są zaangażowane w regulację epigenetyczną i mogą zmieniać transkrypcję poprzez rozpoznawanie potranslacyjnych modyfikacji histonów i jako białka adaptorowe. Rozpoznanie metylowanych reszt histonowych argininy i lizyny skutkuje rekrutacją dalszych efektorów, co prowadzi do wyciszenia lub aktywacji chromatyny w zależności od białka domeny Tudora i kontekstu. Na przykład ludzkie białko TDRD3 wiąże reszty metylowanej argininy i promuje transkrypcję elementów reagujących na estrogen. I odwrotnie, Polycomb (PCL) działa jako adapter do rekrutacji składników kompleksu represyjnego 2 Polycomb ( PRC2 ), metylotransferaza histonowa H3K27, która hamuje transkrypcję. Ponadto białka domeny Tudora mogą tłumić transkrypcję poprzez rekrutację metylotransferaz DNA w celu promowania metylacji DNA i składania heterochromatyny. Białka domeny Tudor mają również funkcję utrzymywania i propagowania modyfikacji epigenetycznych.
Stabilność genomu
Domena Tudorów jest zaangażowana w wyciszanie samolubnych elementów genetycznych , takich jak retrotranspozony . Funkcjonalność ta jest wykonywana zarówno bezpośrednio przez białka zawierające Tudor, takie jak Tdrd7, jak i poprzez syntezę piRNA . Domeny Tudora są niezbędne w lokalizacji maszynerii białkowej zaangażowanej w tworzenie piRNA, takiej jak lokalizacja białka Yb w ciele Yb, montaż plazmy biegunowej u Drosophila i rekrutacja białek do załadowania Piwi piRNA.
Reakcja na uszkodzenie DNA
Ludzkie białko wiążące p53 1 (TRP53BP1) jest białkiem domeny Tudora zaangażowanym w szlak odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DDR), który działa w celu ochrony genomu przed zewnętrznymi bodźcami. Jest to kaskada zdarzeń, które wykrywają uszkodzenia poprzez białka adaptorowe i wyzwalają reakcje, w tym zatrzymanie cyklu komórkowego, naprawę DNA, modyfikacje transkrypcji i apoptozę. Domena TRP53BP1s Tudor pośredniczy w wiązaniu z czujnikami, które gromadzą się w miejscach uszkodzenia, a także działa jako adapter promujący rekrutację efektorów do uszkodzonych miejsc. TRP53BP1 jest niezbędny dla DDR, ponieważ odgrywa bardzo złożoną rolę w regulacji i rekrutacji wielu innych zaangażowanych białek.
Metabolizm RNA
Białka domeny Tudor zaangażowane w metabolizm RNA mają rozszerzoną domenę Tudor o długości około 180 aminokwasów. Białka te zawierają motywy wiążące RNA z docelowymi RNA lub wiążą się z dimetylowanymi argininami białek związanych z RNA. Białka te regulują wiele aspektów metabolizmu RNA, w tym przetwarzanie, stabilność, translację i szlaki małych RNA. W szczególności białko neuronu ruchowego przetrwania (SMN) jest białkiem domeny Tudora, które pośredniczy w składaniu snRNP (małych jądrowych rybonukleoprotein), wiążąc snRNA i rekrutując asymetrycznie dimetylowane argininy białek SM, które tworzą białkowy składnik snRNP. SMN promuje dojrzewanie snRNP, które są niezbędne do składania spliceosomu i usuwania intronów.
Przykłady
Białka TP53BP1 (białko 1 wiążące supresor guza p53) i jego drożdżowy homolog Crb2 i JMJD2A (domena Jumonji zawierająca 2A) zawierają tandemowe lub podwójne domeny Tudora i rozpoznają metylowane histony .
Strukturalnie scharakteryzowana domena Tudora w ludzkim SMN ( przeżycie neuronu ruchowego ) jest silnie wygiętym antyrównoległym arkuszem β składającym się z pięciu nici β z beczkowatą fałdą i rozpoznaje symetrycznie dimetylowaną argininę .
Inne białka zawierające domenę Tudora obejmują AKAP1 (białko kotwiczące kinazy A 1) i ARID4A (AT bogata domena interaktywna 4A) między innymi. Dobrze znaną domeną Tudora zawierającą białko jest koaktywator Staphylococcal Nuclease Domain Containing 1 (SND1)/Tudor-SN/p100. SND1 bierze udział w kompleksie RISC i oddziałuje z onkogenem AEG-1. SND1 działa również jako onkogen i odgrywa bardzo ważną rolę w HCC i raku okrężnicy. Domena SND1 Tudor wiąże się z metylowaną argininą w białku PIWIL1. Tudor zawierający SND1 promuje angiogenezę guza w ludzkim raku wątrobowokomórkowym poprzez nowy szlak, który obejmuje NF-kappaB i miR-221. Tudor SND1 jest również obecny w Drosophila melanogaster .