GSK2831781
| Przeciwciało monoklonalne | |
|---|---|
| Typ | ? |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
GSK2831781 to przeciwciało monoklonalne opracowywane przez GlaxoSmithKline (GSK) dla chorób autoimmunologicznych . Przeciwciało celuje w marker aktywacji limfocytów T LAG-3 , który ulega ekspresji głównie w tkankach objętych stanem zapalnym. W dokumencie opracowywania produktów firmy GSK z marca 2015 r. przeciwciało jest wymienione jako kandydaci na „zapalenie immunologiczne”. GSK2831781 wszedł do badania klinicznego I fazy dotyczącego łuszczycy na początku 2015 roku.
Historia
GSK2831781 pochodzi z chimerycznego przeciwciała monoklonalnego przeciwko LAG-3 opracowanego w 2008 roku przez francuską firmę biotechnologiczną Immutep. Firma ta została zbudowana wokół leków ukierunkowanych na LAG-3 i była powiązana z Frédéricem Triebelem , immunologiem powszechnie uważanym za wiodący autorytet w dziedzinie LAG-3. Odkrywając przeciwciało Immutep, Triebel współpracowała z dwoma naukowcami z Uniwersytetu w Nantes , gdzie znajdowała się jednostka INSERM zajmująca się immunologią transplantacyjną o nazwie ITUN (Institut de Transplantation Urologie Nephrologie). Triebel i in. nazwali swoje początkowe mysie przeciwciało A9H12, które stało się IMP731 po chimeryzacji z ludzkim regionem Fc IgG1 w celu uzyskania cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), jak również cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC).
GSK udzieliła licencji na prawa do opracowania przeciwciał anty-LAG-3 dla chorób autoimmunologicznych od firmy Immutep w grudniu 2010 r. w ramach pakietu o łącznej wartości 64 mln GBP. Następnie firma GSK opracowała GSK2831781, własne przeciwciało anty-LAG-3 zubożające oparte na IMP731, około 2013 lub 2014 r. Przeciwciało GSK było humanizowane i afukozylowane w celu uzyskania wyższego ADCC.
Prima BioMed , firma biotechnologiczna, która nabyła Immutep w 2014 r., ogłosiła „jednocyfrowy” milion dolarów kamień milowy związany z rozpoczęciem fazy I przez GSK2831781 w styczniu 2015 r.
Mechanizm akcji
GSK2831781 działa w leczeniu chorób autoimmunologicznych poprzez celowanie w limfocyty T aktywowane LAG-3+, o których wiadomo, że gromadzą się w chorym narządzie i niszczenie ich poprzez ADCC i CDC, tym samym wyczerpując je z organizmu. Ponieważ GSK2831781 działa na przyczynę choroby poprzez wyczerpanie kilku aktywowanych autoagresywnych limfocytów T, a nie tylko na objawy choroby, takie jak zapalenie (które leczy się za pomocą obecnych metod leczenia, takich jak przeciwciała monoklonalne anty-TNF lub kortykosteroidy), uważa się , że część kolejnej fali zabiegów z zakresu chorób autoimmunologicznych.
Dowody in vivo
W grudniu 2007 r. Triebel i jego koledzy z Nantes wykazali w artykule opublikowanym w czasopiśmie Transplantation , że wyczerpywanie przeciwciał anty-LAG-3 może powstrzymać powstawanie alloreaktywnych efektorowych komórek T u szczurów po przeszczepie serca.
W lutym 2011 grupa Nantes i Triebel przedstawili dowody, tym razem online w Clinical and Experimental Immunology (maj 2011 w druku), że pojedyncze wstrzyknięcie IMP731 może zapobiec przez wiele miesięcy zapaleniu skóry wywołanemu przez Th1 w DTH wywołanym przez tuberkulinę model u naczelnych. Dowody te zasugerowały firmie GSK potencjał łuszczycy jako wstępnego potwierdzenia słuszności koncepcji dla GSK2831781.
Faza I, 2015 r
Pierwsze badanie kliniczne GSK2831781 jest fazą I zarówno u pacjentów z łuszczycą, jak i u osób zdrowych. Oczekuje się, że w badaniu weźmie udział około 63 pacjentów, z których połowa będzie zdrowa, a połowa będzie miała łuszczycę plackowatą . Zdrowym osobnikom zostanie podany BCG w celu śledzenia DTH i późniejszej odpowiedzi na leczenie przeciwciałami. Badanie będzie randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo i z pojedynczą rosnącą dawką. Oprócz oceny bezpieczeństwa i tolerancji w badaniu zbadane zostaną mechanizmy działania i kliniczne punkty końcowe . Zakończenie planowane jest na luty 2018 r Kontraktową organizacją badawczą współpracującą z GSK jest PAREXEL , która przeprowadzi badanie w swoim ośrodku w Northwick Park Hospital w Londynie. Ta próba rozpoczęła rekrutację na początku 2015 roku.