Przewlekły implant elektrody

Przewlekły implant elektrody to urządzenie elektroniczne wszczepiane przewlekle (na długi czas) do mózgu lub innej pobudliwej elektrycznie tkanki. Może rejestrować impulsy elektryczne w mózgu lub stymulować neurony impulsami elektrycznymi z zewnętrznego źródła.

Zastosowania kliniczne i kierunek

Przykład przewlekłego implantu elektrody

Schemat chronicznego układu elektrod „Utah”.

Zastosowania kliniczne interfejsów mózg-komputer (BCI)

Potencjał technologii interfejsów neuronowych w przywracaniu utraconych funkcji czuciowych lub motorycznych jest oszałamiający; ofiary paraliżu spowodowanego uszkodzeniem nerwów obwodowych mogłyby osiągnąć pełne wyzdrowienie poprzez bezpośrednie rejestrowanie wyjścia ich kory ruchowej , ale technologia jest niedojrzała i zawodna. W literaturze istnieje wiele przykładów rejestrowania elektrody wewnątrzkorowej stosowanej do różnych celów, które zawodzą po kilku tygodniach, w najlepszym razie kilku miesiącach. W tym dokumencie dokonamy przeglądu obecnego stanu badań nad uszkodzeniami elektrod, koncentrując się na elektrodach rejestrujących, a nie na elektrodach stymulujących.

Kierunek rozwoju przewlekłego BCI

Przewlekłe interfejsy mózg-komputer występują w dwóch odmianach: stymulującej i rejestrującej. Zastosowania interfejsów stymulujących obejmują protetykę sensoryczną ( implanty ślimakowe ), na przykład najbardziej udaną odmianę protetyki sensorycznej) oraz terapie głębokiej stymulacji mózgu , podczas gdy interfejsy rejestrujące mogą być wykorzystywane do zastosowań badawczych oraz do bezpośredniego rejestrowania aktywności mowy lub ośrodków motorycznych z mózgu. Zasadniczo systemy te są podatne na tę samą reakcję tkanki, która powoduje awarię wszczepionych elektrod, ale interfejsy stymulujące mogą przezwyciężyć ten problem poprzez zwiększenie siły sygnału. Elektrody rejestrujące muszą jednak polegać na wszelkich sygnałach obecnych w miejscu ich wszczepienia i nie można ich łatwo zwiększyć.

Obecne wszczepialne mikroelektrody nie są w stanie wiarygodnie rejestrować aktywności pojedynczej lub wielu jednostek w skali przewlekłej. Lebedev i Nicolelis omawiają w swoim przeglądzie z 2006 roku specyficzne potrzeby badań w tej dziedzinie, aby naprawdę udoskonalić technologię do poziomu wdrożenia klinicznego. Krótko mówiąc, 4 wymagania przedstawione w ich przeglądzie to:

• 1) Konsekwentne długoterminowe (na przestrzeni lat) rejestrowanie dużych populacji neuronów rezydujących w wielu obszarach mózgu;
• 2) Wydajne przetwarzanie obliczeniowe zarejestrowanych danych;
• 3) Włączenie informacji zwrotnej do obrazu ciała użytkownika przy użyciu natywnej plastyczności ;
• 4) Postępy w technologii protetycznej w celu stworzenia sztucznych kończyn zdolnych do odtworzenia pełnego zakresu ruchu.

Ten przegląd skupi się na technikach stosowanych w literaturze, które są istotne dla osiągnięcia celu, jakim są spójne, długoterminowe nagrania. Badania w tym celu można podzielić na dwie podstawowe kategorie: charakteryzację konkretnych przyczyn niepowodzenia rejestracji oraz techniki zapobiegania lub opóźniania awarii elektrody.

Interakcja między elektrodą a tkanką

Jak wspomniano powyżej, jeśli ma nastąpić znaczący postęp w kierunku długoterminowych wszczepialnych elektrod, ważnym krokiem jest udokumentowanie odpowiedzi żywej tkanki na wszczepienie elektrody zarówno w ostrym, jak i przewlekłym okresie. To ostatecznie ta reakcja tkanki powoduje uszkodzenie elektrod poprzez zamknięcie samej elektrody w warstwie ochronnej zwanej „blizną glejową” (patrz 2.2). Poważną przeszkodą w zrozumieniu odpowiedzi tkankowej jest brak prawdziwej standaryzacji techniki implantacji lub materiałów elektrod. Typowe materiały do ​​budowy elektrod lub sond obejmują krzem , platynę , iryd , poliimid , ceramikę , złoto i inne. Oprócz różnorodności użytych materiałów, elektrody są konstruowane w wielu różnych kształtach, w tym płaskich trzonach, prostych, jednolitych mikrodrutach i sondach, które zwężają się do cienkiej końcówki z szerszej podstawy. W badaniach nad elektrodami do implantacji wykorzystuje się również wiele różnych technik chirurgicznego wszczepiania elektrod; najbardziej krytyczne różnice dotyczą tego, czy implant jest zakotwiczony w czaszce i szybkości wprowadzania. Ogólna obserwowana odpowiedź tkankowa jest spowodowana połączeniem urazu związanego z wprowadzeniem elektrody i trwałej obecności ciała obcego w tkance nerwowej.

Definiowanie i minimalizowanie ostrych skutków wprowadzenia elektrody

Uszkodzenia spowodowane przez elektrody w krótkim czasie są spowodowane wprowadzeniem ich do tkanki. W związku z tym badania mające na celu zminimalizowanie tego koncentrują się na geometrii elektrody i właściwej technice wprowadzania. Krótkoterminowe skutki wprowadzenia elektrody na otaczającą tkankę zostały obszernie udokumentowane. Obejmują one śmierć komórek (zarówno neuronów , jak i glejów ), przerwanie procesów neuronalnych i naczyń krwionośnych, mechaniczną kompresję tkanki i gromadzenie się szczątków powstałych w wyniku śmierci komórki.

W pracy Bjornssona i in. W badaniu z 2006 r. skonstruowano aparat ex vivo specjalnie do badania deformacji i uszkodzeń tkanki nerwowej podczas wkładania elektrody. Elektrody zostały zbudowane z płytek krzemowych, aby miały trzy różne ostrości (kąt wewnętrzny 5° dla ostrych, 90° dla średnich, 150° dla tępych). Przedstawiono również prędkość wprowadzania przy trzech prędkościach, 2 mm/s, 0,5 mm/s i 0,125 mm/s. Oceny jakościowej uszkodzenia naczyń dokonano, wykonując w czasie rzeczywistym obrazy elektrod wprowadzanych do koronowych skrawków mózgu o grubości 500 μm. Aby ułatwić bezpośrednią wizualizację deformacji naczyń, przed obejrzeniem tkankę znakowano fluorescencyjnym dekstranem i mikrokulkami. Fluorescencyjny dekstran wypełnił naczynia krwionośne, umożliwiając wizualizację początkowej geometrii wraz z wszelkimi zniekształceniami lub pęknięciami. Fluorescencyjne mikrokulki utknęły w tkance, dostarczając dyskretnych współrzędnych, które pomogły w komputerowych obliczeniach odkształcenia i deformacji. Analiza zdjęć skłoniła do podziału uszkodzeń tkanek na 4 kategorie:

• 1) wypieranie płynu,
• 2) pęknięcie naczynia,
• 3) rozcięcie statku, oraz
• 4) przeciąganie statku.

Wypieranie płynu przez wprowadzanie urządzenia często powodowało pękanie naczyń. Odcinanie i przeciąganie były konsekwentnie obecne wzdłuż ścieżki wprowadzania, ale nie korelowały z geometrią końcówki. Te cechy były raczej skorelowane z prędkością wkładania, będąc bardziej rozpowszechnionymi przy średnich i wolnych prędkościach wkładania. Szybsze wprowadzanie ostrych sond było jedynym warunkiem powodującym brak zgłoszonych uszkodzeń naczyń.

Odpowiedź tkanki na przewlekłą implantację elektrody

Po długotrwałym wszczepieniu w tkankę nerwową mikroelektrody stymulują swego rodzaju reakcję na ciało obce, wywoływaną głównie przez astrocyty i mikroglej . Każdy typ komórek spełnia wiele funkcji wspierania zdrowej, nieuszkodzonej tkanki nerwowej, a także każdy jest „aktywowany” przez mechanizmy związane z urazem, które powodują zmiany w morfologii, profilu ekspresji i funkcji. Wykazano również, że reakcja tkanki jest większa w sytuacji, gdy elektrody są zakotwiczone w czaszce pacjenta; siły mocujące pogarszają uraz spowodowany wprowadzeniem elektrody i podtrzymują reakcję tkanki.

Jedną z funkcji podejmowanych przez mikroglej po aktywacji jest gromadzenie się wokół ciał obcych i degradacja enzymatyczna. Zaproponowano, że gdy ciało obce nie może ulec degradacji, jak w przypadku wszczepionych elektrod, których skład materiałowy jest odporny na takie rozpuszczanie enzymatyczne, ta „udaremniona fagocytoza ” przyczynia się do niepowodzenia rejestracji, uwalniając substancje nekrotyczne w bezpośrednie sąsiedztwo i przyczyniając się do śmierci komórek wokół elektrody.

Aktywowane astrocyty tworzą główny składnik otaczającej tkanki, która tworzy się wokół wszczepionych elektrod. „ Obecne teorie utrzymują, że enkapsulacja glejowa, czyli glejoza , izoluje elektrodę od pobliskich neuronów, utrudniając w ten sposób dyfuzję i zwiększając impedancję, wydłuża odległość między elektrodą a jej najbliższymi neuronami docelowymi lub tworzy środowisko hamujące wydłużanie się neurytów, odpychając w ten sposób regenerujące neurony procesy z dala od miejsc nagrywania ”. Albo aktywowane astrocyty, albo nagromadzenie szczątków komórkowych po śmierci komórki wokół elektrody będzie działać w celu odizolowania miejsc zapisu od innych aktywnych neuronów. Nawet bardzo mały wzrost odległości między elektrodą a lokalną populacją nerwów może całkowicie odizolować elektrodę, ponieważ elektrody muszą znajdować się w odległości do 100 µm, aby uzyskać sygnał.

Inne niedawne badanie dotyczy problemu odpowiedzi tkankowej. Elektrody typu Michigan (szczegółowe wymiary patrz artykuł) zostały chirurgicznie wprowadzone do mózgów dorosłych samców szczurów Fischer 344; populację kontrolną leczono tymi samymi zabiegami chirurgicznymi, ale elektrodę wszczepiono i natychmiast usunięto, aby można było dokonać porównania między odpowiedzią tkanki na ostry uraz a przewlekłą obecnością. Zwierzęta uśmiercano po 2 i 4 tygodniach od wszczepienia, aby określić ilościowo odpowiedź tkankową za pomocą technik histologicznych i barwienia immunologicznego. Próbki barwiono na obecność ED1 i GFAP. Odczyt ED1+ wskazuje na obecność makrofagów i był obserwowany w gęsto upakowanym obszarze w odległości około 50 µm od powierzchni elektrody. Komórki ED1+ były obecne zarówno 2, jak i 4 tygodnie po implantacji, bez istotnej różnicy między punktami czasowymi. Obecność GFAP wskazuje na obecność reaktywnych astrocytów i była obserwowana 2 i 4 tygodnie po implantacji, rozciągając się na ponad 500 µm od powierzchni elektrody. Kontrole kłute wykazywały również oznaki stanu zapalnego i reaktywnej glejozy, jednak sygnały były znacznie słabsze niż te obserwowane u osób z przewlekłą chorobą i wyraźnie zmniejszyły się od 2 do 4 tygodni. Jest to mocny dowód na to, że bliznowacenie komórek glejowych oraz kapsułkowanie i ewentualna izolacja wszczepionych mikroelektrod jest przede wszystkim wynikiem przewlekłej implantacji, a nie ostrego urazu.

Inne niedawne badanie dotyczące wpływu przewlekle wszczepionych elektrod wskazuje, że elektrody pokryte wolframem wydają się być dobrze tolerowane przez tkankę nerwową, indukując niewielką i ograniczoną reakcję zapalną tylko w pobliżu implantu, związaną z obumieraniem małych komórek.

Opracowywanie metod łagodzenia skutków przewlekłych

Techniki zwalczania długotrwałej awarii elektrod, co zrozumiałe, koncentrują się na rozbrojeniu reakcji na ciało obce. Najwyraźniej można to osiągnąć poprzez poprawę biokompatybilności samej elektrody, zmniejszając w ten sposób postrzeganie elektrody przez tkankę jako substancji obcej. W rezultacie wiele badań nad łagodzeniem odpowiedzi tkankowej koncentruje się na poprawie biokompatybilności .

Trudno jest skutecznie ocenić postęp w kierunku poprawy biokompatybilności elektrod ze względu na różnorodność badań w tej dziedzinie.

Poprawa biokompatybilności elektrod rejestrujących

Ta sekcja luźno kategoryzuje różne podejścia do poprawy biokompatybilności widoczne w literaturze. Opisy badań ograniczają się do krótkiego podsumowania teorii i techniki, a nie wyników, które są szczegółowo prezentowane w oryginalnych publikacjach. Jak dotąd żadna technika nie dała wyników na tyle drastycznych i szerokich, aby zmienić fakt odpowiedzi na enkapsulację.

Powłoka biologiczna

Badania skupiające się na bioaktywnych powłokach łagodzących reakcję tkanek prowadzone są głównie na elektrodach krzemowych. Techniki obejmują:

• przechowywanie przeciwzapalnego neuropeptydu α-MSH pod warstwą nitrocelulozy lub w matrycy nitrocelulozowej w celu stopniowego uwalniania do miejscowej tkanki po wszczepieniu;
• powlekanie elektrod naprzemiennymi warstwami polietyloiminy (PEI) i lamininy (LN), w celu zmniejszenia odpowiedzi tkanki przez zewnętrzną warstwę LN poprzez pomoc w ukryciu elektrody jako materiału rodzimego;
• powlekanie elektrod przewodzącą warstwą polimerową w celu poprawy właściwości elektrycznych, pokonanie bariery hermetyzacji poprzez zwiększenie czułości elektrody.

Funkcjonalizacja białek

Inne badania poświęcone poprawie biokompatybilności elektrod koncentrują się na funkcjonalizacji powierzchni elektrody odpowiednimi sekwencjami białek. Badania wykazały, że powierzchnie funkcjonalizowane sekwencjami pobranymi z peptydów adhezyjnych zmniejszają ruchliwość komórek i wspierają wyższe populacje neuronów. Wykazano również, że peptydy można wybierać tak, aby specyficznie wspierały wzrost neuronów lub wzrost gleju, oraz że peptydy można osadzać we wzorach, aby kierować wzrostem komórek. Jeśli populacje neuronów mogą rosnąć na włożonych elektrodach, należy zminimalizować awarie elektrod.

Projekt elektrody

Badania Kennedy'ego szczegółowo opisują użycie elektrody ze szklanym stożkiem, która zawiera wbudowany w nią mikrodrut. Mikroprzewód służy do rejestracji, a stożek jest wypełniony substancjami neurotroficznymi lub tkanką nerwową w celu pobudzenia wzrostu lokalnych neuronów w elektrodzie, aby umożliwić rejestrację. Takie podejście przezwycięża reakcję tkanek, zachęcając neurony do wzrostu bliżej powierzchni rejestrującej.

Dostarczanie mikropłynów

Pewne znaczące sukcesy osiągnięto również w opracowaniu mechanizmów dostarczania mikropłynów, które rzekomo mogłyby dostarczać ukierunkowane środki farmakologiczne do miejsc implantacji elektrody w celu złagodzenia odpowiedzi tkankowej.

Rozwijane są narzędzia badawcze

Podobnie jak w innych dziedzinach, pewne wysiłki poświęcono bezpośrednio opracowaniu znormalizowanych narzędzi badawczych. Celem tych narzędzi jest zapewnienie wydajnego, obiektywnego sposobu analizowania awarii chronicznych elektrod neuronowych w celu poprawy niezawodności technologii.

Jednym z takich wysiłków jest opis opracowania modelu in vitro do badania zjawiska odpowiedzi tkankowej. Śródmózgowie są chirurgicznie usuwane ze szczurów Fischer 344 dnia 14 i hodowane w hodowli w celu utworzenia konfluentnej warstwy neuronów, mikrogleju i astrocytów. Ta zlewająca się warstwa może być wykorzystana do badania reakcji na ciało obce poprzez zadrapanie lub osadzanie mikroprzewodów elektrody na monowarstwie, utrwalanie kultury w określonych punktach czasowych po wprowadzeniu/uszkodzeniu oraz badanie odpowiedzi tkanki metodami histologicznymi.

Kolejnym narzędziem badawczym jest model numeryczny mechanicznego styku elektroda-tkanka. Celem tego modelu nie jest wyszczególnienie właściwości elektrycznych lub chemicznych interfejsu, ale właściwości mechanicznych tworzonych przez adhezję elektrody do tkanki, siły wiążące i niedopasowanie naprężeń. Model ten można wykorzystać do przewidywania sił generowanych na styku przez elektrody o różnej sztywności lub geometrii materiału.

W przypadku badań wymagających ogromnej liczby identycznych elektrod, w literaturze wykazano technikę laboratoryjną polegającą na wykorzystaniu kształtu krzemu jako wzorca do wytworzenia wielu kopii z materiałów polimerowych za pośrednictwem półproduktu PDMS. Jest to wyjątkowo przydatne w przypadku badań materiałowych lub laboratoriów, które potrzebują dużej liczby elektrod, ale nie mogą sobie pozwolić na zakup ich wszystkich.

Zobacz też

• Implant słuchowy do pnia mózgu
• Implant mózgu

1. ^ Arosarena, O., Inżynieria tkankowa. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery, 2005. 13: s. 9.
2. ^ Lebedev, MA, Interfejsy mózg-maszyna: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Trendy w neurologii, 2006. 29(9): s. 11.
3. ^ Kipke, DR, wewnątrzkorowe macierze mikroelektrodowe z podłożem krzemowym do długoterminowego rejestrowania aktywności kolców neuronalnych w korze mózgowej. Transakcje IEEE DOTYCZĄCE SYSTEMÓW NEURONOWYCH I INŻYNIERII REHABILITACYJNEJ, 2003. 11(2): s. 5.
4. ^ Marzullo, TC, CR Miller i DR Kipke, przydatność kory zakrętu obręczy do kontroli nerwowej. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, 2006. 14(4): s. 401-409.
5. ^ Nicolelis, MAL, Rekonstrukcja engramu: jednoczesne, wielostanowiskowe, wiele nagrań pojedynczych neuronów. Neuron, 1997. 18: s. 9.
6. ^ Rousche, PJ, Przewlekła zdolność rejestrowania matrycy elektrod wewnątrzkorowych Utah w korze czuciowej kota. Journal of Neuroscience Methods, 1998. 82: s. 15.
7. ^ Santhanam, G., Wydajny interfejs mózg-komputer. Przyroda, 2006. 442: s. 4.
8. ^ Schwartz, AB, Interfejsy kontrolowane przez mózg: przywracanie ruchu za pomocą protez neuronowych. Neuron, 2006. 52: s. 16.
9. ^ Vetter, RJ, Przewlekłe nagrywanie neuronowe przy użyciu matryc mikroelektrodowych z podłożem krzemowym wszczepionych w korze mózgowej. IEEE Transactions on BIOMEDICAL ENGINEERING, 2004. 51(6): s. 9.
10. ^ Williams, JC, Długoterminowa charakterystyka zapisu neuronowego drutowych tablic mikroelektrodowych wszczepionych w korze mózgowej. Brain Research Protocols, 1999. 4: s. 11.
11. ^ Berger, TW, G. Chauvet i RJ Sclabassi, biologiczny model właściwości funkcjonalnych hipokampu. Sieci neuronowe, 1994. 7(6-7): s. 1031-1064.
12. ^ Cheung, KC i in., Elastyczna macierz mikroelektrod poliimidowych do rejestracji in vivo i analizy gęstości źródła prądu. Biosensors & Bioelectronics, 2007. 22(8): s. 1783-1790.
13. ^ Moffitt, MA i CC McIntyre, Oparta na modelu analiza zapisu korowego za pomocą mikroelektrod krzemowych. Neurofizjologia kliniczna, 2005. 116(9): s. 2240-2250.
14. ^ Vince, V. i in., Biokompatybilność kauczuku silikonowego metalizowanego platyną: ocena in vivo i in vitro . Journal of Biomaterials Science-Polymer Edition, 2004. 15(2): s. 173-188.
15. ^ Weiland, JD i DJ Anderson, Przewlekła stymulacja neuronów cienkowarstwowymi elektrodami z tlenku irydu. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2000. 47(7): s. 911-918.
16. ^ Westby, GWM i HY Wang, Technika pływającego mikroprzewodu do wielokanałowego chronicznego zapisu neuronowego i stymulacji u swobodnie poruszającego się szczura na jawie. Journal of Neuroscience Methods, 1997. 76(2): s. 123-133.
17. ^ Moxon, KA i in., Nanostrukturalna modyfikacja powierzchni mikroelektrod na bazie ceramiki w celu zwiększenia biokompatybilności dla bezpośredniego interfejsu mózg-maszyna. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2004. 51(6): s. 881-889.
18. ^ Moxon, KA i in., Wielomiejscowe macierze elektrod na bazie ceramiki do chronicznego zapisu pojedynczego neuronu. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2004. 51(4): s. 647-656.
19. ^ Hoogerwerf, AC, Trójwymiarowa macierz mikroelektrod do chronicznego zapisu neuronowego. IEEE Transactions on BIOMEDICAL ENGINEERING, 1994. 41(12): s. 11.
20. ^ Kim, Y.-T., Przewlekła odpowiedź tkanki mózgowej dorosłego szczura na implanty zakotwiczone w czaszce. Biomateriały, 2004. 25: s. 9.
21. ^ Biran, R., Utrata komórek neuronalnych towarzyszy odpowiedzi tkanki mózgowej na chronicznie wszczepione układy mikroelektrod krzemowych. Neurologia Eksperymentalna, 2005. 195: s. 12.
22. ^ Bjornsson, CS, Wpływ warunków wkładania na napięcie tkanki i uszkodzenie naczyń podczas wkładania urządzenia neuroprotetycznego. Journal of Neural Engineering, 2006. 3: s. 12.
23. ^ Weldon, DT i in., Fibrylarny beta-amyloid indukuje fagocytozę mikrogleju, ekspresję indukowalnej syntazy tlenku azotu i utratę wybranej populacji neuronów w OUN szczura in vivo . Journal of Neuroscience, 1998. 18(6): s. 2161-2173.
24. ^ Polikov, VS, Odpowiedź tkanki mózgowej na chronicznie wszczepione elektrody neuronowe. Journal of Neuroscience Methods, 2005. 148: s. 18.
25. ^ Griffith, RW i DR Humphrey, Długotrwała glejoza wokół chronicznie wszczepionych platynowych elektrod w korze ruchowej makaka Rhesus. Neuroscience Letters, 2006. 406(1-2): s. 81-86.
26. ^ Gray, CM, Tetrodes znacznie poprawiają niezawodność i wydajność izolacji wielu pojedynczych jednostek z nagrań wielu jednostek w korze prążkowia kota. Journal of Neuroscience Methods, 1995. 63: s. 12.
27. ^ Zhong, Y. i RV Bellamkonda, Kontrolowane uwalnianie środka przeciwzapalnego a-MSH z implantów nerwowych. Journal of Controlled Release, 2006. 106: s. 10.
28. ^ He, W., Nanoskalowa powłoka lamininowa moduluje korową reakcję bliznowacenia wokół wszczepionych układów mikroelektrod krzemowych. Journal of Neural Engineering, 2006. 3: s. 11.
29. ^ He, W. i RV Bellamkonda, Nanoskalowe powłoki neurointegracyjne do implantów nerwowych. Biomateriały, 2005. 26(16): s. 2983-2990.
30. ^ Ludwig, KA, Przewlekłe zapisy neuronowe przy użyciu matryc mikroelektrod krzemowych osadzanych elektrochemicznie za pomocą folii poli (3,4-etylenodioksytiofenu) (PEDOT). Journal of Neuro Engineering, 2006: s. 12.
31. ^ Freire, MAM i in., Kompleksowa analiza zachowania tkanek i jakości zapisu z przewlekłych implantów wieloelektrodowych. PLoS One, 2011. 6(11): s. e27554.
32. ^ Olbrich, KC i in., Powierzchnie zmodyfikowane kowalencyjnie unieruchomionymi peptydami adhezyjnymi wpływają na ruchliwość populacji fibroblastów. Biomateriały, 1996. 17(8): s. 759-764.
33. ^ Stauffer, WR i X. Cui, Polipirol domieszkowany 2 sekwencjami peptydowymi z lamininy. Biomateriały, 2006. 27: s. 9.
34. ^ Kam, L. i in., Selektywna adhezja astrocytów do powierzchni zmodyfikowanych immobilizowanymi peptydami. Biomateriały, 2002. 23(2): s. 511-515.
35. ^ Lu, S., Specyficzna adhezja komórek oparta na ligandach receptorowych na stałych powierzchniach: komórki neuronalne hipokampa na szkle funkcjonalizowanym Bilinker. Nano Letters, 2006. 6(9): s. 5.
36. ^ Saneinejad, S. i MS Shoichet, Wzorzyste szklane powierzchnie kierują adhezją komórek i procesem wzrostu pierwotnych neuronów ośrodkowego układu nerwowego. Journal of Biomedical Materials Research, 1998. 42(1): s. 13-19.
37. ^ Kennedy, PR, SS Mirra i RAE Bakay, The Cone Electrode - Badania ultrastrukturalne po długotrwałym zapisie w korze mózgowej szczura i małpy. Neuroscience Letters, 1992. 142(1): s. 89-94.
38. ^ Rathnasingham, R., Charakterystyka wszczepialnych mikrofabrykowanych urządzeń dostarczających płyn. IEEE Transactions on BIOMEDICAL ENGINEERING, 2004. 51(1): s. 8.
39. ^ Polikov, VS, model in vitro blizn glejowych wokół neuroelektrod przewlekle wszczepionych do OUN. Biomateriały, 2006. 27: s. 9.
40. ^ Subbaroyan, J., model elementów skończonych mechanicznych efektów wszczepialnych mikroelektrod w korze mózgowej. Journal of Neuro Engineering, 2005. 2: s. 11.
41. ^ Russo, AP, Mikrofabrykowane plastikowe urządzenia z krzemu przy użyciu miękkich półproduktów. Mikrourządzenia biomedyczne, 2002. 4(4): s. 7.