KarXT

KarXT to eksperymentalna doustna kombinacja dwóch leków o ustalonej dawce ksanomeliny i trospium . Jest w fazie 3 badania klinicznego dotyczącego leczenia schizofrenii . Ksanomelina jest funkcjonalnie preferowanym muskarynowych M4 i M1 , który łatwo przechodzi do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w celu stymulacji tych receptorów w kluczowych obszarach mózgu. Trospium jest nieselektywnym antagonistą muskarynowym, który nie przenika do OUN i zmniejsza obwodowe cholinergiczne działania niepożądane związane z ksanomeliną.

Mechanizm akcji

Dane przedkliniczne potwierdzają hipotezę, że centralny mechanizm działania ksanomeliny odbywa się głównie poprzez stymulację receptorów muskarynowych M4 i M1 w mózgu. Receptory muskarynowe M4 są najsilniej wyrażane w śródmózgowiu, które kontroluje planowanie motoryczne i działania, podejmowanie decyzji, motywację, wzmacnianie i postrzeganie nagrody. Receptory muskarynowe M1 są najsilniej wyrażane w kory mózgowej , które regulują procesy wyższego poziomu, w tym język, pamięć, rozumowanie, myślenie, uczenie się, podejmowanie decyzji, emocje, inteligencję i osobowość. W przeciwieństwie do bezpośredniej dopaminy D2 i serotoniny 5HT2A , stymulacja receptorów M4 i M1 pośrednio równoważy obwody dopaminergiczne i glutaminergiczne zaangażowane w objawy związane z chorobami neurologicznymi i neuropsychiatrycznymi, takimi jak schizofrenia i choroba Alzheimera . Na podstawie przedklinicznych badań farmakologicznych i genetycznych wydaje się, że receptory M4 modulują zarówno domeny objawów psychozy , jak i objawów poznawczych, a M1 głównie moduluje domeny objawów poznawczych i umiarkowanie reguluje domeny objawów psychozy.

Historia

Xanomelina została po raz pierwszy zsyntetyzowana we współpracy firm farmaceutycznych Eli Lilly i Novo-Nordisk w celu opóźnienia spadku funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera. W badaniu fazy 2 zaobserwowano znaczną poprawę funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera wraz z zaskakującą poprawą objawów psychotycznych. W kolejnym kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie podobne działanie przeciwpsychotyczne obserwowano w przypadku ksanomeliny. Jednak skutki uboczne, w których pośredniczy cholinergiczny, uniemożliwiły awans ksanomeliny do badań fazy 3. Xanomeline została licencjonowana przez Karuna Therapeutics w 2012 roku, a KarXT został następnie stworzony jako preparat podwójnego leku poprzez dodanie trospium. Trospium jest niewnikającym do mózgu i nieselektywnym blokerem receptora muskarynowego, który może łagodzić obwodowe skutki uboczne ksanomeliny. W badaniu klinicznym fazy 2 kontrolowanym placebo w 2021 r. KarXT osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy.