Model Monoda-Wymana-Changeux

Allosteryczne przejście białka między stanami R i T, stabilizowane przez Agonistę, Inhibitor i Substrat.

W biochemii model Monoda-Wymana-Changeux ( model MWC , znany również jako model symetrii ) opisuje przejścia allosteryczne białek zbudowanych z identycznych podjednostek. Został zaproponowany przez Jean-Pierre'a Changeux w jego rozprawie doktorskiej i opisany przez Jacquesa Monoda , Jeffriesa Wymana i Jean-Pierre'a Changeux . Kontrastuje to z modelem sekwencyjnym .

Koncepcja dwóch odrębnych stanów symetrycznych jest głównym postulatem modelu MWC. Główną ideą jest to, że regulowane białka , takie jak wiele enzymów i receptorów , istnieją w różnych stanach wzajemnej konwersji przy braku jakiegokolwiek regulatora . Stosunek różnych konformacyjnych jest określony przez równowagę termiczną . Model ten jest zdefiniowany przez następujące zasady:

1. Białko allosteryczne jest oligomerem protomerów, które są symetrycznie powiązane (w przypadku hemoglobiny założymy, dla uproszczenia algebraicznego, że wszystkie cztery podjednostki są funkcjonalnie identyczne).
2. Każdy protomer może istnieć w (co najmniej) dwóch stanach konformacyjnych, oznaczonych jako T i R; stany te są w równowadze niezależnie od tego, czy ligand jest związany z oligomerem, czy nie.
3. Ligand może wiązać się z protomerem w dowolnej konformacji. Tylko zmiana konformacyjna zmienia powinowactwo protomeru do ligandu. Regulatorzy jedynie przesuwają równowagę w kierunku jednego lub drugiego stanu. Na przykład agonista stabilizuje aktywną postać receptora farmakologicznego . Fenomenologicznie wygląda to tak, jakby agonista prowokował przejście konformacyjne. Jedną z kluczowych cech modelu jest dysocjacja między funkcją wiązania (udział białka związanego z regulatorem) a funkcją stanu (ułamek białka w stanie aktywowanym), por. poniżej. W modelach, o których mówi się o „dopasowaniu indukowanym”, funkcje te są identyczne.

W modelu historycznym każda jednostka allosteryczna nazywana jest protomerem (ogólnie zakłada się, że jest to podjednostka), może istnieć w dwóch różnych stanach konformacyjnych - oznaczonych jako „R” (dla stanu rozluźnionego) lub „T” (dla stanu napiętego). W dowolnej cząsteczce wszystkie protomery muszą być w tym samym stanie. Oznacza to, że wszystkie podjednostki muszą być w stanie R lub T. Białka z podjednostkami w różnych stanach nie są dozwolone w tym modelu. Stan R ma większe powinowactwo do ligandu niż stan T. Z tego powodu, chociaż ligand może wiązać się z podjednostką, gdy jest w dowolnym stanie, wiązanie ligandu zwiększy równowagę na korzyść stanu R.

Można wyprowadzić dwa równania, które wyrażają ułamkowe zajęcie miejsca wiązania ligandu (Y) i ułamek białek w stanie R (R):

${\ Displaystyle {\ bar {Y}} = {\ Frac {Lc \ alfa \ cdot (1 + c \ alfa) ^ {n-1} + \ alfa \ cdot (1+ \ alfa) ^ {n-1} }{(1+\alfa )^{n}+L\cdot (1+c\alfa )^{n}}}}$

${\ Displaystyle {\ bar {R}} = {\ Frac {(1 + \ alfa) ^ {n} }{(1+\alfa )^{n}+L\cdot (1+c\alfa )^{n}}}}$

gdzie $R$ stałą allosteryczną, brak liganda, $liganda$${\ Displaystyle \ alfa = [X] / K_ {R}}$ i T dla , znormalizowane stężenie ligandu. Nie jest od razu oczywiste, że wyrażenie na jest formą równania Adaira , ale $w$ , jak widać mnożąc wyrażenia w nawiasach i porównując współczynniki potęg $współczynnikami w$ odpowiednimi $.$ Adaira

Model ten wyjaśnia sigmoidalne właściwości wiązania (tj. dodatnią kooperatywność ), ponieważ zmiana stężenia ligandu w niewielkim zakresie doprowadzi do dużego wzrostu proporcji cząsteczek w stanie R, a tym samym doprowadzi do wysokiego asocjacji ligandu z białko. Nie może wyjaśnić negatywnej współpracy.

Model MWC okazał się bardzo popularny w enzymologii i farmakologii , chociaż w pewnej liczbie przypadków okazał się nieodpowiedni. Najlepszym przykładem udanego zastosowania modelu jest regulacja hemoglobiny . Rozszerzenia modelu zostały zaproponowane przez różnych autorów dla sieci białek. Edelstein argumentował, że model MWC lepiej odzwierciedla dane dotyczące hemoglobiny niż model sekwencyjny. On i Changeux zastosowali model do transdukcji sygnału. Changeux omówił status modelu po 50 latach.

Zobacz też

• Model sekwencyjny