NGLY1
| NGLY1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CDG1V, PNG1, PNGaza, CDDG, N-glikanaza 1, PNG-1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PNGaza, znana również jako N-glikanaza 1 (EC 3.5.1.52) lub amidaza peptydo-N(4)-(N-acetylo-beta-glukozaminylo)asparaginy, jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen NGLY1 . PNGaza jest enzymem de- N -glikozylującym, który usuwa N- glikany lub asparaginowe glikany ( N- glikany) z glikoprotein . Dokładniej, NGLY1 katalizuje hydrolizę wiązania amidowego między najbardziej wewnętrznym N- acetyloglukozaminy (GlcNAc) i reszty Asn na N -glikoproteinie, tworząc de- N -glikozylowane białko, w którym N- glikolowana reszta Asn jest przekształcana w asp, oraz wolny oligosacharyd zawierający 1-amino-GlcNAc. Amoniak jest następnie spontanicznie uwalniany z 1-amino GlcNAc przy fizjologicznym pH (<8), dając początek wolnemu oligosacharydowi ze strukturą N,N'- diacetylochitobiozy na redukującym końcu.
Odkrycie
Występowanie cytoplazmatycznej aktywności PNGazy w komórkach ssaków po raz pierwszy opisano w komórkach hodowanych. Enzym ten różni się od innych „odczynników” PNGaz z migdałów (glikoamidaza/PNGaza A) lub bakterii ( N -glikanaza/PNGaza F), które są często używane do badań strukturalnych/funkcjonalnych N -glikanów, kilkoma właściwościami enzymatycznymi, w tym wymaganiem odczynnika redukującego dla aktywności i neutralnego pH dla optymalnej aktywności.
Gen kodujący cytoplazmatyczną PNGazę po raz pierwszy zidentyfikowano w pączkujących drożdżach, Saccharomyces cerevisiae , a od tego czasu ortologi genów znaleziono u wielu różnych organizmów eukariotycznych, w tym u ssaków. Jeśli chodzi o rozmieszczenie tkankowe mysiego Ngly1 , we wszystkich badanych tkankach/narządach wykryto aktywność enzymatyczną oraz transkrypty.
Struktura
, że reszty katalityczne cytoplazmatycznej PNGazy znajdują się w domenie zwanej domeną transglutaminazy . NGLY1, w porównaniu z drożdżowymi ortologami, ma wydłużony N-końc i C-końc sekwencje oprócz domeny transglutaminazy. Wśród dodatkowych domen znalezionych w NGLY1 domena PUB (związana z PNGazą i ubikwityną) została najpierw zidentyfikowana za pomocą analizy bioinformatycznej. Chociaż początkowo zakładano, że może służyć jako domena interakcji białko-białko, obecnie gromadzą się dowody eksperymentalne potwierdzające tę hipotezę. Z drugiej strony C-końcowa domena PAW (domena obecna w PNGazach i innych białkach robaków). wykazano, że bierze udział w wiązaniu oligosacharydów z PNGazą.
Jeśli chodzi o struktury krystaliczne mysiego Ngly1, domenę rdzenia katalitycznego, domenę C-końcową, w tym domenę PAW i domenę N-końcową, w tym domenę PUB. zostały uzyskane.
Funkcjonować
Jeśli chodzi o funkcję NGLY1, wykazano, że enzym bierze udział w degradacji związanej z ER (ERAD), jednym z systemów kontroli jakości / homeostazy ER dla nowo syntetyzowanych glikoprotein. Funkcjonalne znaczenie NGLY1 w procesie ERAD nie jest jednak jasno zrozumiane. Sugerowano również, że NGLY1 jest ściśle zaangażowany w prezentację antygenu, w której pośredniczy MHC klasy I. Zależna od Ngly1 (glikozylowana) deamidacja Asn do Asp stanowi, wraz z innymi reakcjami, takimi jak transpeptydacja, niekonwencjonalne modyfikacje potranslacyjne peptydów antygenowych, które są prezentowane przez cząsteczki MHC klasy I.
Białka wiążące NGLY1
Poprzez badanie przesiewowe drożdży dwuhybrydowych wykazano, że białka NGLY1 mogą wiązać się z kilkoma białkami, głównie przez domenę N-końcową, w tym domenę PUB. Donoszono o interakcjach in vivo i in vitro między NGLY1 a kilkoma białkami związanymi z ERAD. Chociaż znaczenie tych interakcji białko-białko dla funkcji NGLY1 pozostaje do wyjaśnienia, można założyć, że takie interakcje mogą być korzystne dla wydajnego procesu ERAD.
Znaczenie kliniczne
W 2012 roku niedobór NGLY1 , obejmujący mutacje w locus genu NGLY1 , został po raz pierwszy zidentyfikowany za pomocą analizy egzomu. Do tej pory w literaturze opisano cechy kliniczne 60 pacjentów, a ponad 100 zostało zidentyfikowanych przez grupy rzeczników pacjentów. Jeden pacjent z mózgowym upośledzeniem wzroku (CVI) miał również mutację w genie NGLY1 . Skutki kliniczne obejmują upośledzenie neuromotoryczne, niepełnosprawność intelektualną i neuropatię. Jest to również związane ze stwardnieniem zanikowym bocznym i chorobą Parkinsona.
Szczegóły mechanizmu odpowiedzialnego za patogenezę niedoboru NGLY1 pozostają nieznane, podczas gdy wewnątrzkomórkowa akumulacja białek N- GlcNAc, spowodowana nadmiernym działaniem cytozolowej endo-bN-acetyloglukozaminidazy na nieprawidłowo sfałdowane glikoproteiny, została wysunięta w komórkach z niedoborem Ngly1 jako potencjalna przyczyna.
NGLY1 zwrócił uwagę opinii publicznej.
Przeprowadzono badania w celu odkrycia małych cząsteczek, które mogą wiązać się z domeną transglutaminazy białka w celu jego stabilizacji jako potencjalnych zastosowań terapeutycznych w leczeniu zaburzeń spowodowanych przez mutanty NGLY1.
Notatki
|
Galeria WP
| |
|---|---|
|
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .