Rola zrostów komórkowych w rozwoju neuronów
Adhezje komórkowe można zdefiniować jako białka lub agregaty białek, które tworzą mechaniczne i chemiczne wiązania między przestrzenią wewnątrzkomórkową i zewnątrzkomórkową. Zrosty obsługują kilka krytycznych procesów, w tym migrację komórek, transdukcję sygnału, rozwój i naprawę tkanek. Ze względu na tę funkcjonalność zrosty i cząsteczki adhezyjne były przedmiotem badań w społeczności naukowej. W szczególności stwierdzono, że zrosty są zaangażowane w rozwój tkanek, plastyczność i tworzenie pamięci w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i mogą okazać się istotne w generowaniu środków terapeutycznych specyficznych dla OUN.
Klasyfikacje przyczepności
- Adhezje komórka-komórka zapewniają chemiczne i mechaniczne połączenia między sąsiednimi komórkami. Szczególne znaczenie dla rozwoju tkanki nerwowej ma podkategoria n-kadheryny . Wykazano, że te cząsteczki kadheryny odgrywają ważną rolę w tworzeniu struktury OUN, a także migracji neuronów wzdłuż włókien glejowych.
- Adhezje komórki z „ macierzą pozakomórkową ” (ECM) również tworzą wiązania mechaniczne i chemiczne, ale połączenie zachodzi między macierzą komórkową a macierzą zewnątrzkomórkową poprzez mnóstwo białek adhezyjnych, które tworzą spójne jednostki funkcjonalne. Te ogniskowe blaszki adhezyjne mają charakter wysoce dynamiczny i przechodzą proces dojrzewania, w wyniku którego mają zmienioną funkcjonalność i zawartość białka. Etapy dojrzewania podsumowano w poniższej tabeli:
| Klasyfikacja przyczepności | Przybliżony rozmiar |
|---|---|
| Powstający | 0,25 μm |
| Kompleks ogniskowy | 0,5 μm |
| Adhezja ogniskowa | 1-5 μm |
| Adhezja włóknista | >5 μm |
Rola adhezji w migracji komórek
Podczas wczesnego rozwoju migracja komórek odgrywa kluczową rolę w organizacji tkanki nerwowej. Chociaż wciąż w dużej mierze badane, wiadomo, że sieci wysoce uporządkowanych neuronów są istotnym elementem komunikacji układu nerwowego z ciałem. Głównym mechanizmem migracji komórkowej jest przeniesienie siły wewnętrznej na środowisko zewnętrzne. Przenoszenie siły może zachodzić poprzez różne mechanizmy, chociaż wiadomo, że głównymi mechanizmami tej aktywności są kompleksy adhezyjne między komórką a komórką i komórką-macierzą pozakomórkową (ECM). Migracja komórek jest ogólnie klasyfikowana z czterema procesami komórkowymi:
- Występ krawędzi czołowej
- Tworzenie adhezji
- Translacja ciała komórki
- Oderwanie przyczepności krawędzi spływu
Koordynacja tych procesów pozwala na sprawną migrację komórek przez ich środowisko.
Migracja zależna od kadheryny
Migracja zależna od komórek rusztowania, w której cząsteczki adhezyjne kadheryny neuronalnej (N-kadheryny) są ściśle regulowane, zapewnia jeden tryb ruchliwości w rozwijającej się tkance neuronowej. Podczas migracji komórek N-kadheryna wiąże neuron z włóknem glejowym i umożliwia przenoszenie siły generowanej przez wewnątrzkomórkową sieć aktynową na włókno glejowe. Transmisja siły przez włókno komórkowo-glejowe sumy interfejsów w wielu indywidualnych interakcjach N-kadheryny/włókna glejowego, umożliwiając wymagane poziomy siły trakcyjnej niezbędnej do migracji. Wykazano również, że te adhezyjne cząsteczki kadheryny są internalizowane i przetwarzane przez neuron migrujący. Uważa się, że ten mechanizm recyklingu kadheryny jest istotny w ścieżce migracyjnej opartej na zrostach neuronalnych. Migracja oparta na kadherynie jest niezbędna do organizacji tkanek w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie w tworzeniu warstwy korowej.
Sugerowano również, że szlak N-kadheryny może mieć kluczowe znaczenie w różnicowaniu neuronów , ponieważ wyłączenie szlaku N-kadheryny prowadzi do przedwczesnego różnicowania neuronów.
Migracja zależna od integryny
Migrację komórek zależną od integryny można opisać jako płytki białkowe, które tworzą mechaniczne połączenie między środowiskiem wewnątrzkomórkowym i zewnątrzkomórkowym. Jednym z głównych składników tej klasyfikacji migracji komórek, integryną , jest transbłonowy dimer białka, który wiąże składniki ECM na swoich domenach zewnętrznych i składniki cytoszkieletu aktyny na swoich domenach wewnątrzkomórkowych. Te zrosty łączą siły między przestrzenią wewnątrzkomórkową i zewnątrzkomórkową poprzez oba mechanizmy przepływu wstecznego aktyny (które zostały opisane jako sprzęgło molekularne) oraz poprzez maszynerię skurczu białek aktyna-miozyna. Uważa się, że te zrosty są zaangażowane w mechanosensory, to znaczy reagują zarówno fizycznie, jak i chemicznie, gdy są wystawione na działanie różnych środowisk fizycznych.
Przedłużenia stożka wzrostu
Szyszki wzrostu działają jako strukturalne i chemicznie wrażliwe organelle komórkowe kierujące aksonami. Czopki wzrostu są z natury bardzo dynamiczne i zawierają dynamiczny cytoszkielet aktynowy w swoim regionie obwodowym, podlegający stałemu przepływowi wstecznemu. Ta siła wsteczna zapewnia mechanizm odpowiedzi stożka wzrostu na sygnał kierunkowy, kierując w ten sposób aksony neuronów. Wiadomo, że stożki wzrostu reagują na różne bodźce mechaniczne, które mogą mieć kluczowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju układu nerwowego, ponieważ stożki wzrostu doświadczają różnorodnych środowisk mechanicznych podczas poruszania się w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Badania sugerują, że czopki wzrostu z różnych regionów mózgu mogą różnie reagować na bodźce mechaniczne. Wykazano, że komórki nerwowe znajdujące się w hipokampie nie są wrażliwe na zmienną sztywność mechaniczną, ponieważ jest to związane ze wzrostem, gdzie komórki pochodzące ze zwoju korzenia grzbietowego wykazują maksymalny wzrost na powierzchni około 1 kPa. Zarówno stożki wzrostu nerwów hipokampa, jak i zwoju korzenia grzbietowego wykazują zwiększone generowanie siły trakcyjnej na podłożach o zwiększonej sztywności. Stożki wzrostu wykorzystują maszynerię migracji integryn, taką jak integryny, ale nie są klasą migracji komórek.
Białko adhezyjne Thy-1
Thy-1 (lub CD90.2 ) jest glikoproteiną związaną z błoną , która, jak wykazano, bierze udział w szlaku kierowania aksonami . Wykazano, że białko to jest wysoce mobilne, ponieważ zawiera GPI . Chociaż wiele szczegółów jest nieuchwytnych, wiadomo, że thy-1 wchodzi w interakcję z integryną dimeru białka znajdującą się na astrocytach , tworząc agregaty, które mogą hamować wzrost i wydłużanie się neurytów. Wykazano również, że Thy-1 jest zaangażowany w src -rodzinny szlak kinazy. To sprzężenie zwrotne astrocyt-neuron zostało zaproponowane jako mechanizm zaangażowany w naprawę tkanki OUN po urazie, ponieważ obniżenie poziomu thy-1 może prowadzić do zwiększonego wzrostu neurytów. Dodatkowe badania wykazały, że ekspresja thy-1 u ludzi po urodzeniu jest podwyższona przez kilka tygodni. Sugeruje to, że oprócz naprawy tkanek, thy-1 może odgrywać rolę we wczesnym rozwoju i organizacji tkanki OUN.
Białko rodziny L1
Rodzina białek L1 bierze udział w migracji neuronów, jak również we wzroście aksonów i prawidłowym tworzeniu synaps i obejmuje L1CAM, CHL1, NrCAM i neurofascynę. Cząsteczka adhezyjna komórek L1 (L1CAM) została po raz pierwszy odkryta jako ważna w rozwoju tkanki związanej z neuronami w połowie lat 80. XX wieku i jest transbłonową glikoproteiną o masie około 200-220 kDa. W swojej domenie zewnątrzkomórkowej białko L1CAM obejmuje IgG -podobne i fibronektynę -III (FN-III), które umożliwiają interakcję z integrynami i białkami ECM. Podobnie jak integryna, F1CAM wyraża wewnątrzkomórkowo domeny, które oddziałują z cytoszkieletem aktynowym. Potwierdzeniem twierdzenia, że białka z rodziny L1 biorą udział w rozwoju OUN jest odkrycie, że L1CAM ulega silnej ekspresji w tkance nerwowej podczas jej wczesnych stadiów wzrostu, zwłaszcza na końcach aksonów. Stwierdzono, że niektóre obszary mózgu, takie jak hipokamp, wykazują wysoką ekspresję L1CAM w wieku dorosłym, chociaż dokładny powód tego nie został wyjaśniony.
Ze względu na jego udział w rozwoju neuronów i kierowaniu aksonami, zaproponowano, że białka z rodziny L1CAM i L1 mogą być użytecznymi środkami terapeutycznymi do leczenia uszkodzeń tkanek w OUN. Niektórzy nawet sugerowali, że ekspresja L1CAM jest podwyższona in vivo podczas naprawy tkanek, co potwierdzałoby pogląd, że przynosi ona korzyści podczas naprawy tkanki OUN.
Mechanosensing w neuronach
Mechanosensing to proces, w którym komórki zmieniają swoje właściwości biofizyczne w odpowiedzi na bodźce mechaniczne obecne w środowisku. Powszechnie wiadomo, że wiele różnych typów komórek zmienia swoje zachowanie na mechaniczne sygnały środowiskowe.
Oprócz zapewniania przenoszenia siły do ECM w celu rozszerzenia i rozwoju neuronów, zrosty, w których pośredniczy integryna, działają również w tych procesach mechanosensownych w neuronach. Wykrywanie właściwości mechanicznych środowiska zewnętrznego in vivo może determinować zachowania komórek, takie jak różnicowanie i rozgałęzianie. Eksperymentalnie ustalono, że zwiększenie sztywności podłoża (~2-80 kPa) może skutkować rozgałęzieniami sekwestrowanych neurytów i długością rozgałęzień.
Odpowiednie stany neurologiczne
Kilka wyniszczających chorób jest spowodowanych błędami w rozwoju neuronów, częściowo z powodu problemów związanych z adhezjami komórek nerwowych i mechanizmami adhezji.
- Zespół CRASH (lub zespół L1) jest spowodowany mutacją w genie L1CAM na chromosomie X , co prowadzi do nieprawidłowego działania białka L1CAM. Zespół CRASH (akronim) obejmuje stany:
| Rok | Uwagi |
|---|---|
| Hipoplazja ciała modzelowatego | Niepełny rozwój ciała modzelowatego |
| Opóźnienie | Upośledzona funkcja poznawcza |
| Kciuki przywiedzione | Nieprawidłowy rozwój kciuka |
| Paraplegia spastyczna | Usztywnienie i skurcz w kończynach dolnych |
| wodogłowie | Nieprawidłowe nagromadzenie płynu mózgowo-rdzeniowego w czaszce |
- Ponadto badania wykazały, że zmiany w ekspresji białka thy-1 mogą być częściowo odpowiedzialne za nieprawidłowy wzrost neuronów obserwowany u pacjentów z chorobą Alzheimera . Stwierdzono, że nieprawidłowy wzrost neuronów i obecność thy-1 były skorelowane przestrzennie, chociaż nadal potrzebne są prace mechanistyczne, aby lepiej zrozumieć udział thy-1 w tym stanie.