Sezon 1880–81 był szóstym sezonem, w którym Heart of Midlothian rywalizowało na szczeblu krajowym w Szkocji , po raz szósty wchodząc do Pucharu Szkocji .
Hearts dotarł do piątej rundy Pucharu Szkocji , przegrywając z Arthurlie .
Hearts dotarł do trzeciej rundy Pucharu Anglii w Edynburgu, przegrywając z miejskim rywalem Hibsem . Po drodze Hearts zanotowali swoje największe znane zwycięstwo nad Anchor, wygrywając 21-0.