mutanom

Mutanom to całość mutacji raka somatycznego w pojedynczym guzie .

Opis

Karcynogeneza jest w dużej mierze napędzana zmianami w sekwencji DNA genomów komórek nowotworowych. Proces ten prowadzi do unikalnego repertuaru mutacji („mutanom”) w guzie każdego pacjenta. Mutanom koduje peptydy, które mogą być celem dla komórek T , które odgrywają główną rolę w odpowiedzi immunologicznej.

Opis poszczególnych mutanomów ludzkich nowotworów stał się możliwy dzięki wprowadzeniu technologii sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Mutanomy nowotworowe można zdefiniować, porównując egzomu uzyskane za pomocą NGS poszczególnych zdrowych tkanek z sekwencjami kwasów nukleinowych pochodzących z guza . Ponieważ zdecydowana większość mutacji związanych z rakiem jest specyficzna dla pacjenta, wspólne mutacje są rzadkie, nawet w obrębie tego samego rodzaju nowotworu.

Neoantygeny i neoepitopy

Mutanom koduje wzór specyficznych dla nowotworu zmutowanych peptydów określanych jako neoantygeny lub m-peptydy. Neoantygeny są produktami mutacji, które jako pierwsze pojawiają się w trakcie rozwoju nowotworu. Każdy guz ma swój własny, unikalny wzorzec neoantygenowy, a nawet w obrębie tego samego typu nowotworu tylko niewielki procent neoantygenów jest wspólny.

Neoantygeny są prezentowane na cząsteczkach głównego układu zgodności tkankowej (MHC) komórek nowotworowych. Antygenowe determinanty neoantygenów – neoepitopy – są rozpoznawane przez układ odpornościowy jako cel dla limfocytów T, wyzwalając w ten sposób odpowiedź immunologiczną przeciwko rakowi.

Neoepitop to epitop, z którym układ odpornościowy wcześniej się nie spotkał. Nie podlega więc mechanizmom tolerancji układu immunologicznego. Ponieważ zmutowany produkt genu ulega ekspresji tylko w nowotworach, ale nie w zdrowych komórkach, neoepitopy mogą wywoływać energiczną odpowiedź komórek T.

Immunoterapia mutanomem

Zdecydowana większość mutacji nowotworowych jest unikalna dla danego pacjenta, a znaczna część mutacji (21-45%) ma charakter immunogenny. Dlatego indywidualny mutanom pacjenta i neoepitopy są wykorzystywane jako podstawa nowej strategii walki z rakiem, którą określa się jako zindywidualizowaną immunoterapię raka . Immunoterapia nowotworów wykorzystuje własny system odpornościowy organizmu i opiera się na rozpoznaniu przez cytotoksyczne i pomocnicze limfocyty T działania przeciwnowotworowego.

Szczepionki swoiste dla mutanomów

Obecnie badane są strategie immunoterapeutycznego działania na poszczególne mutanomy. Trwające szczepionek przeciwnowotworowych z mutanomem wykorzystują syntetyczne peptydy i DNA lub RNA kodujące antygen jako formaty. W przypadku zindywidualizowanego leczenia, z mutanomu pacjenta wybiera się neoepitopy, o których sądzi się, że wywołują silną odpowiedź immunologiczną.

Coraz częściej badaną koncepcją zindywidualizowanej immunoterapii nowotworów jest leczenie pacjenta immunogennymi szczepionkami mRNA dla indywidualnego mutanomu nowotworowego danego pacjenta (IVAC - Indywidualna Szczepionka Przeciw Rakowi). Koncepcja IVAC opiera się na dekodowaniu poszczególnych mutanomów za pomocą NGS i wytwarzaniu na żądanie mRNA do stosowania u pojedynczych pacjentów w celu wytworzenia terapeutycznych szczepionek przeciwko rakowi.

Od 2016 roku koncepcja IVAC jest rozwijana jako Indywidualna Specyficzna Terapia Neoantygenowa (iNeST) .

Proces mapowania mutanomów nowotworowych w oparciu o NSG, wybór celu, podejścia do ustalania priorytetów, wytwarzanie i dostarczanie syntetycznej szczepionki mRNA jest również określany jako MERIT (immunoterapia RNA modyfikowana mutanomem). Poprzez szczepienie syntetycznym mRNA, które zawiera schemat zmutowanego peptydu nowotworowego, limfocyty T są aktywowane przeciwko nowotworowi.

Linki zewnętrzne

• Projekt MERIT (Mutanome Engineered RNA Immuno-Therapy) – inicjatywa finansowana przez Unię Europejską
• GAPVAC (Glioma Actively Personalised Vaccine Consortium) – inicjatywa finansowana przez Unię Europejską