zespół GRINa
Zaburzenia GRIN (również zaburzenia związane z GRIN) to grupa zaburzeń neurorozwojowych wynikających z mutacji w genach kodujących podjednostki receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) , co prowadzi do dysfunkcji sygnalizacji glutaminianu . Zaburzenia GRIN powszechnie charakteryzują się różnym stopniem opóźnienia rozwojowego i niepełnosprawnością intelektualną, a także napadami padaczkowymi . Inne cechy kliniczne różnią się w zależności od dotkniętego genu i mogą obejmować hipotonię mięśniową , spastyczność i zaburzenia ruchowe . Zaburzenia GRIN są potwierdzane badaniami genetycznymi i leczone objawowo, ponieważ obecnie nie ma lekarstwa na to zaburzenie.
Prezentacja
Objawy kliniczne zaburzeń związanych z GRIN zazwyczaj obejmują niepełnosprawność intelektualną i padaczkę wraz z innymi cechami neurologicznymi i/lub neuropsychiatrycznymi, takimi jak zaburzenia ruchowe , zaburzenia ze spektrum autyzmu i problemy z napięciem mięśniowym . Poniższa tabela zawiera niektóre objawy, które mogą występować w zaburzeniach związanych z poszczególnymi genami, ale występowanie i nasilenie tych objawów jest zmienne. Jak dotąd zgłoszono tylko kilka przypadków zaburzeń związanych z GRIN2D; dlatego wymienione cechy mogą nie odzwierciedlać dokładnie spektrum wyników w tym zaburzeniu. [ potrzebne źródło ]
| Funkcja | GRIN1 | GRIN2A | GRIN2B [ wymagane wyjaśnienie ] | GRIN2D |
|---|---|---|---|---|
| Początek drgawek | Urodzenia do 11 lat (mediana 22,5 miesiąca) | Zwykle od 3 do 6 lat | Urodzenia do 9 lat (mediana 3 lata) | 1 miesiąc do 2 lat |
| Rodzaj padaczki/napadu | Napady ogniskowe i (lub) uogólnione różnych typów (np. uogólnione napady toniczno-kloniczne, atoniczne, miokloniczne, obustronne mioklonie powiek, napady żelastyczne) |
Nietypowa padaczka dziecięca z kolcami centralno-skroniowymi Ciągłe kolce i fale podczas snu wolnofalowego Zespół Landaua-Kleffnera |
Uogólnione i/lub ogniskowe skurcze padaczkowe |
Napady atoniczne Uogólnione napady toniczno-kloniczne Napady miokloniczne |
| Objawy poznawcze | Zazwyczaj poważne opóźnienie rozwoju i niepełnosprawność intelektualna | |||
| Inne objawy |
Zaburzenia ruchowe (pląsawica i/lub dystonia) Korowe zaburzenia widzenia Upośledzenie napięcia mięśniowego ( hipotonia lub rzadziej spastyczność ) Korowe zaburzenia widzenia Kryzys gałki ocznej Skolioza |
Zaburzenia mowy (np. afazja , agnozja , dyspraksja mowy) |
Zaburzenia ze spektrum autyzmu Zaburzenia ruchowe ( pląsawica i/lub dystonia ) Korowe zaburzenia widzenia Zaburzenia napięcia mięśniowego ( hipotonia lub rzadziej spastyczność) |
Hipotonia Zaburzenia ruchowe ( pląsawica , atetoza ) Zaburzenia ze spektrum autyzmu |
| Wyniki rezonansu magnetycznego | Rozproszona polimikrogyria | Zazwyczaj normalne |
Hipoplazja ciała modzelowatego Polimikrogyria Dysplazja hipokampa |
Zazwyczaj normalne |
Patofizjologia
Receptory NMDA są klasą jonotropowych receptorów glutaminianu . Receptory są skupione w błonach postsynaptycznych neuronów i składają się z czterech podjednostek, które tworzą pory, które umożliwiają przejście kationów , w tym Ca 2+ , Na + i K + . Zwykle pory receptora są blokowane przez Mg 2+ w sposób zależny od napięcia. Aktywacja receptora wymaga związania jego głównego agonisty glutaminianu oraz koagonisty glicyny. Po związaniu glutaminianu i glicyny oraz depolaryzacji błony postsynaptycznej za pośrednictwem innego typu receptora jonotropowego, receptora AMPA, blokada wywołana przez Mg2+ zostaje złagodzona. Pozwala to na przejście Ca2+ i Na+ do wewnątrz, a K+ na zewnątrz komórki, co prowadzi do dalszej depolaryzacji błony postsynaptycznej i aktywacji wielu dalszych szlaków sygnałowych. Normalna funkcja receptorów NMDA ma kluczowe znaczenie dla rozwoju neuronów, plastyczności synaptycznej , uczenia się i pamięć . [ potrzebne źródło ]
Receptor NMDA składa się z czterech podjednostek złożonych z siedmiu możliwych (GluN1, GluN2 A do D oraz GluN3A i GluN3B). Konwencjonalny receptor NMDA zawiera dwie podjednostki GluN1 i dwie podjednostki GluN2. Rola innego typu podjednostek, GluN3, nie jest jeszcze jasna, chociaż wykazano, że oba jego podtypy (GluN3A i GluN3B) przypominają strukturalnie podjednostki GluN1 i łączą się z tym ostatnim, tworząc funkcjonalny receptor. Podjednostki receptora NMDA są kodowane przez geny GRIN:
- kody GRIN1 dla GluN1;
- Kod GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C i GRIN2D dla GluN2 A do D;
- Kod GRIN3A i GRIN3B dla GluN3A i GluN3B.
Błędne i nonsensowne warianty tych genów mogą wpływać na funkcję receptora NMDA i potencjalnie prowadzić do szeregu następstw neurologicznych i neuropsychiatrycznych. Wykazano, że warianty GRIN1, GRIN2A, GRIN2B i GRIN2D są związane z określonymi zespołami klinicznymi.