APETx1

Identyfikatory
APETx1
Organizm	Anthopleura elegantissima
Symbol	Nie dotyczy
WPB	1WQK_A
RefSeq (Prot)	P61541.1
UniProt	P61541
Szukaj Struktury Model szwajcarski Domeny InterPro

APETx1 to toksyna peptydowa z jadu ukwiała Anthopleura elegantissima . Toksyna działa jako modyfikator bramkowania na ludzki kanał genowy związany z ether-à-go-go (hERG), rodzaj kanału potasowego bramkowanego napięciem oraz jako bloker kanałów sodowych bramkowanych napięciem , w tym Nav1.2 i Nav1.8 .

Źródła

APETx1 to toksyna peptydowa oczyszczona z jadu anemonu morskiego Anthopleura elegantissima , który wytwarza wiele toksyn.

Chemia

APETx1 to 42-aminokwasowa zasadowa toksyna peptydowa o punkcie izoelektrycznym 9,28. Peptyd zawiera trzy mostki dwusiarczkowe i ma masę cząsteczkową 4551,99 Da. Ponadto drugorzędowa struktura peptydu składa się z czteroniciowych antyrównoległych arkuszy beta. Poprzez swój wzór fałdowania APETx1 jest klasyfikowany jako członek Defensin .

APETx1 ma 88% homologii z APETx4, inną toksyną Anthopleura elegantissima , która celuje w kanały hERG . Co więcej, APETx1 ma 54% homologii sekwencji z BDS1 , który jest również wytwarzany przez ukwiały i celuje również w kanały potasowe bramkowane napięciem. Ponadto struktura drugorzędowa APETx1 jest podobna do struktury BDS1, ale różni się co najmniej o jeden obrót beta. Jad skorpiona ErgTx atakuje również kanał hERG. Jednak ErgTx ma tylko 20% homologii sekwencji z APETx1.

Cel

APETx1 hamuje kanał hERG, rodzaj kanału potasowego bramkowanego napięciem. Uważa się, że APETx1 oddziałuje z trzema resztami aromatycznymi (Y5, Y32 i F33), dwiema resztami zasadowymi (K8 i K18) i trzema resztami alifatycznymi (G7, G31 i K18) w regionie S3b kanału hERG. Na helisie S3b aminokwasy w pozycjach 514 i 518 znajdują się po tej samej stronie i oba są eksponowane na zewnątrz komórki, co pozwala im wiązać się z APETx1. Ten obszar helisy S3b zawiera czujnik napięcia kanału hERG. Prądy hERG są hamowane przez APETx1 z IC50 34 nM. Spośród trzech izoform hERG hERG2 nie reaguje na APETx1, podczas gdy hERG1 i hERG3 są równie wrażliwe na toksynę.

Ponadto APETx1 blokuje kilka bramkowanych napięciem kanałów sodowych ssaków , w tym Nav1.2 z IC50 31 nM i Nav1.8 z IC50 92 nM. Nie ma wpływu na kanały sodowe bezkręgowców.

Sposób działania

APETx1 zmienia aktywację kanałów hERG w sposób zależny od napięcia. Toksyna przesuwa krzywą aktywacji do bardziej dodatnich potencjałów i powoduje ujemne przesunięcie krzywej inaktywacji. Jednak, podobnie jak ErgTx, preferencyjnie wiąże kanał w stanie zamkniętym. Fakt, że APETx1 wiąże się z regionem czujnika napięcia hERG i hamuje tylko 80% kanałów hERG przy maksymalnym powinowactwie, sugeruje, że APETx1 jest modyfikatorem bramkowania.

APETx1 blokuje kanały sodowe bramkowane napięciem, wiążąc się z miejscem 1 neurotoksyny, podobnie jak tetrodotoksyna .

Toksyczność

APETx1 nie wywołuje neurotoksyczności po wstrzyknięciu do ośrodkowego układu nerwowego myszy.

Jako potencjalny cel narkotykowy

Ponieważ kanały hERG ulegają nadekspresji w raku jelita grubego , hamowanie tych kanałów przez APETx1 może prowadzić do zmniejszenia wzrostu guza.