Analog siarczanu heparanu
Analogi siarczanu heparanu to polimery zaprojektowane tak, aby naśladować kilka właściwości siarczanów heparanu . Mogą one składać się ze szkieletu z polisacharydów , takich jak poliglukoza lub glukuroniany , lub poliestru, takiego jak kopolimery kwasu mlekowego lub jabłkowego , do których dodaje się grupy siarczanowe, sulfonianowe lub karboksylowe w kontrolowanych ilościach i miejscu. Mają masę cząsteczkową, która może wahać się od kilku tysięcy do kilkuset tysięcy daltonów . Siarczany heparanu mogą sekwestrować czynniki wzrostu (GF) i cytokiny w macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), chroniąc je w ten sposób przed degradacją. Zapewnia to lokalną obecność tych białek sygnalizacyjnych, aby spełniały swoją funkcję w macierzy zewnątrzkomórkowej, co przyczynia się do zachowania anatomicznej formy i funkcji. [ potrzebne źródło ] Siarczany heparanu wiążą się z białkami macierzy w określonych miejscach zwanych „miejscami wiązania siarczanu heparanu” na makrocząsteczkach ECM, takich jak kolagen, fibronektyna i laminina, tworząc rusztowanie otaczające komórki i chroniąc białka ECM i czynniki wzrostu przed degradacją proteolityczną przez steryczne przeszkoda. Jednak w dowolnym miejscu zapalenia , więc również w obszarze rany siarczany heparanu są rozkładane, głównie przez heparanazy , dając swobodny dostęp proteazie w celu degradacji ECM i późniejszej utraty GF i cytokin, co zaburza normalną homeostazę tkanek. Analogi siarczanu heparanu uzyskują wiele cech siarczanów heparanu, w tym zdolność do sekwestracji GF oraz wiązania i ochrony białek macierzy. Jednak analogi siarczanu heparanu są odporne na degradację enzymatyczną. W ten sposób wzmacniają one potencjał gojenia się łożyska rany, przenosząc GF i cytokiny z powrotem do macierzy zewnątrzkomórkowej.
Analogi siarczanu heparanu
Ze szkieletu poliglukozowego opracowano kilka analogów siarczanu heparanu (znanych również jako środki regenerujące, RGTA ). Jeden o nazwie OTR4120 jest biopolimerem 85KD i jest stosowany do stosowania miejscowego lub oftalmologicznego i jest sprzedawany odpowiednio pod nazwą CACIPLIQ20 lub CACICOL20. Analogi siarczanu heparanu będą zajmować wolne miejsca wiązania siarczanu heparanu na makrocząsteczkach ECM, takich jak kolagen, fibronektyna i laminina, które staną się dostępne po degradacji siarczanu heparanu. Pod wieloma względami analogi siarczanu heparanu są podobne do naturalnego siarczanu heparanu. Najważniejszą różnicą jest ich odporność na degradację enzymatyczną. Oporność RGTA jest spowodowana sprzężeniem wewnętrznego wiązania podjednostek cząsteczek. Wiązanie wiązaniami β1-4 z tlenem podjednostek siarczanu heparanu jest podatne na rozszczepianie enzymatyczne, podczas gdy wiązanie węgiel-węgiel α1-6 podjednostek RGTA jest odporne na rozszczepianie przez wszystkie znane ssacze glikanazy i heparanazy. W ten sposób RGTA może odtworzyć rusztowanie z białkami ECM i przemieści GF z powrotem do macierzy, gdzie mogą ponownie rozwinąć swoje naturalne działanie w gojeniu ran. W ten sposób analogi siarczanu heparanu mogą przyczyniać się do gojenia ran przewlekłych, co zostanie omówione później.
Cel i funkcja
Uważa się, że analogi siarczanu heparanu wykazują identyczne właściwości jak siarczan heparanu, z wyjątkiem stabilności w środowisku proteolitycznym i glikolitycznym, takim jak rana . Ponieważ siarczan heparanu jest rozkładany w ranach przewlekłych przez heparanazę, analogi wiążą się tylko w miejscach, w których naturalny siarczan heparanu jest nieobecny. [ potrzebne źródło ] Również funkcja analogów siarczanu heparanu jest taka sama jak siarczanu heparanu: tworzenie struktury rusztowania ECM i ochrona różnych ligandów białkowych, takich jak czynniki wzrostu białek ECM i cytokiny. Umieszczając i utrzymując je na miejscu, w odtworzonej organizacji naśladującej tę sprzed rany, tkanka może następnie wykorzystywać te różne białka odpowiednio i przestrzennie prezentowane do indukowania migracji, proliferacji i różnicowania komórek . Skutkuje to poprawą naprawy tkanek, a czasem prawdziwym procesem regeneracji.
Naprawa rany
Normalna gojenie się ran składa się z trzech różnych faz: hemostazy i stanu zapalnego , proliferacji i przebudowy tkanki. [ potrzebne źródło ] W zaburzonym gojeniu się ran etapy te nie mogą zostać ukończone, co często prowadzi do pogorszenia wyniku anatomicznego i funkcjonalnego.
Wiele czynników określa średni czas gojenia różnych faz. Czynniki te można podzielić na czynniki miejscowe, takie jak infekcja i niedokrwienie , oraz czynniki ogólnoustrojowe, takie jak wiek, stres, cukrzyca i palenie. W ranach przewlekłych wymienione wyżej czynniki uniemożliwiają prawidłową regenerację tkanek. Po uszkodzeniu macierz zewnątrzkomórkowa, a tym samym również siarczan heparanu, jest rozkładana przez różne lokalne enzymy wytwarzane przez makrofagi , takie jak heparanazy, proteazy serynowe i metaloproteinazy (MMP). Analogi siarczanu heparanu zastępują rozbity siarczan heparanu w miejscu rany i wiążą się z wolnymi miejscami wiązania siarczanu heparanu w macierzy pozakomórkowej. Siarczan heparanu jest lekko naładowany ujemnie, dzięki czemu może wiązać dodatnio naładowane jednostki białek i zabezpieczać rusztowanie ECM. Zapewnia to zaopatrzenie rany w różne ligandy białkowe.
Zastosowanie kliniczne
Medycyna regeneracyjna to „proces zastępowania lub regeneracji ludzkich komórek, tkanek lub narządów w celu przywrócenia lub ustanowienia normalnego funkcjonowania”. Analogi siarczanu heparanu to jeden z wczesnych przykładów medycyny regeneracyjnej, który znalazł zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej. Wiele artykułów na modelach ran zwierzęcych wykazało ogromny wpływ analogów siarczanu heparanu na poprawę gojenia się ran. Odkrycia te stanowiły uzasadnienie jego zastosowania klinicznego. Pierwsze badania kliniczne wykazują również znaczną poprawę w gojeniu się ran. W różnych przypadkach wykazano poprawę i lepsze gojenie się ran w miarę upływu czasu oraz trwałe gojenie się owrzodzeń po zastosowaniu analogów siarczanu heparanu. Chociaż kilka badań wykazało, że analogi siarczanu heparanu przyczyniają się do gojenia się ran, więcej badań w postaci Aby uzyskać rozstrzygające dowody, potrzebne jest randomizowane badanie kontrolowane .
