Białko jest pierwotnie syntetyzowane w nieaktywnej postaci proheparanazy 65 kDa w aparacie Golgiego i przenoszone do późnych endosomów / lizosomów w celu transportu na powierzchnię komórki. W lizosomie jest przetwarzany proteolitycznie do postaci aktywnej. W wyniku obróbki proteolitycznej powstają trzy produkty,
peptyd łącznikowy
fragment proheparanazy o masie 8 kDa i
fragment proheparanazy o masie 50 kDa
Fragmenty 8 kDa i 50 kDa tworzą heterodimer i to właśnie ten heterodimer stanowi aktywną cząsteczkę heparanazy. Białko łącznikowe jest tak nazywane, ponieważ przed jego wycięciem fizycznie łączy fragmenty proheparanazy o masie 8 kDa i 50 kDa. Całkowite wycięcie peptydu łącznikowego wydaje się być warunkiem wstępnym całkowitej aktywacji enzymu heparanazy.
Dostępne są struktury krystaliczne zarówno proheparanazy, jak i dojrzałej heparanazy, pokazujące, że peptyd łącznikowy tworzy dużą domenę helikalną, która blokuje cząsteczki siarczanu heparanu przed interakcją z heparanazą. Usunięcie łącznika ujawnia rozszerzoną szczelinę na powierzchni enzymu, która zawiera miejsce aktywne heparanazy .
Funkcjonować
Heparanaza ma aktywność endoglikozydazy i rozszczepia polimeryczne cząsteczki siarczanu heparanu w miejscach, które są wewnętrzne w łańcuchu polimeru. Enzym rozkłada rusztowanie siarczanu heparanu błony podstawnej i macierzy pozakomórkowej. Jest to również związane z procesem zapalnym, umożliwiając wynaczynienie aktywowanych limfocytów T. W fizjologii powierzchni oka czynność ta działa jako wyłącznik/włącznik dla prosekrecyjnego mitogenu lakrytyny . Lakrytyna wiąże na powierzchni komórki proteoglikan siarczanu heparanu syndekan-1 tylko w obecności aktywnej heparanazy. Heparanaza częściowo lub całkowicie rozszczepia siarczan heparanu , aby odsłonić miejsce wiązania w N-końcowych 50 aminokwasach syndekanu-1 .
Znaczenie kliniczne
Udana penetracja warstwy komórek śródbłonka , która wyściela wewnętrzną powierzchnię naczyń krwionośnych, jest ważnym procesem w tworzeniu się krwiopochodnych przerzutów nowotworowych . Proteoglikany siarczanu heparanu są głównymi składnikami tej warstwy i wykazano, że zwiększony potencjał przerzutowy odpowiada zwiększonej aktywności heparanazy dla wielu linii komórkowych . Ze względu na udział aktywności heparanazy w powstawaniu przerzutów, a także w angiogenezie, hamowaniu aktywności heparanazy, uważa się ją za potencjalny cel terapii przeciwnowotworowych.
Wykazano, że heparanaza sprzyja zakrzepicy tętniczej i zakrzepicy w stencie w modelach mysich z powodu rozszczepienia antykoagulacyjnych proteoglikanów siarczanu heparanu .
Dalsza lektura
Zcharia E, Metzger S, Chajek-Shaul T, Friedmann Y, Pappo O, Aviv A, Elkin M, Pecker I, Perec T, Vlodavsky I (2002). „Właściwości molekularne i udział heparanazy w progresji raka i morfogenezie gruczołu sutkowego”. Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia . 6 (3): 311–22. doi : 10.1023/A:1011375624902 . PMID 11547900 . S2CID 13292455 .
Vlodavsky I, Abboud-Jarrous G, Elkin M, Naggi A, Casu B, Sasisekharan R, Ilan N (2006). „Wpływ heparanu i heparyny na przerzuty raka i angiogenezę”. Patofizjol. Hemost. zakrzep . 35 (1–2): 116–27. doi : 10.1159/000093553 . PMID 16855356 . S2CID 25204783 .
Maruyama K, Sugano S (1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). „Konstrukcja i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej o koniec 5'”. gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
Vlodavsky I, Friedmann Y, Elkin M, Aingorn H, Atzmon R, Ishai-Michaeli R, Bitan M, Pappo O, Perec T, Michał I, Spector L, Pecker I (1999). „Heparanaza ssaków: klonowanie genów, ekspresja i funkcja w progresji nowotworu i przerzutach”. Nat. Med . 5 (7): 793–802. doi : 10.1038/10518 . PMID 10395325 . S2CID 38895589 .
Hulett MD, Freeman C, Hamdorf BJ, Baker RT, Harris MJ, Parish CR (1999). „Klonowanie heparanazy ssaków, ważnego enzymu w inwazji guza i przerzutach”. Nat. Med . 5 (7): 803–9. doi : 10.1038/10525 . PMID 10395326 . S2CID 20125382 .
Kussie PH, Hulmes JD, Ludwig DL, Patel S, Navarro EC, Seddon AP, Giorgio NA, Bohlen P (1999). „Klonowanie i funkcjonalna ekspresja ludzkiego genu heparanazy”. Biochem. Biofiza. Rez. Komuna . 261 (1): 183-7. doi : 10.1006/bbrc.1999.0962 . PMID 10405343 .
Ginath S, Menczer J, Friedmann Y, Aingorn H, Aviv A, Tajima K, Dantes A, Glezerman M, Vlodavsky I, Amsterdam A (2001). „Ekspresja heparanazy, Mdm2 i erbB2 w raku jajnika”. Int. J. Oncol . 18 (6): 1133–44. doi : 10.3892/ijo.18.6.1133 . PMID 11351242 .
Koliopanos A, Friess H, Kleeff J, Shi X, Liao Q, Pecker I, Vlodavsky I, Zimmermann A, Büchler MW (2001). „Ekspresja heparanazy w pierwotnym i przerzutowym raku trzustki”. Rak Res . 61 (12): 4655–9. PMID 11406531 .
Nadav L, Eldor A, Yacoby-Zeevi O, Zamir E, Pecker I, Ilan N, Geiger B, Vlodavsky I, Katz BZ (2003). „Aktywacja, przetwarzanie i handel zewnątrzkomórkowej heparanazy przez pierwotne ludzkie fibroblasty”. J. Cell Sci . 115 (Pt 10): 2179–87. doi : 10.1242/jcs.115.10.2179 . PMID 11973358 .
