iduronidaza

iduronidaza,
identyfikatory α-L
Symbol IDUA
gen NCBI 3425
HGNC 5391
OMIM 252800
RefSeq NM_000203
UniProt P35475
Inne dane
numer WE 3.2.1.76
Umiejscowienie Chr. 4 s. 16.3
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
laronidaza
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Aldurazym
Inne nazwy alfa-L-idozyduronaza, laronidaza (rekombinacja genetyczna) (JAN) ( JAN JP )
AHFS / Drugs.com Monografia
Dane licencyjne
Kategoria ciąży
  • AU : B2

Drogi podania 		Dożylnie (IV)
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
  • Wielka Brytania : POM (tylko na receptę)
  • USA : tylko ℞
  • Ogólnie: ℞ (tylko na receptę)
Identyfikatory
Numer CAS
Bank Leków
UNII
KEGG
CHEMBL
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 3567 H 5645 N 921 O 1261 P 4 S 12
Masa cząsteczkowa 82 117,20 g ·mol -1

Iduronidaza ( EC 3.2.1.76 , L-iduronidaza , alfa-L-iduronidaza , laronidaza ), sprzedawana jako Aldurazyme , jest enzymem o systematycznej nazwie alfa-L-iduronohydrolaza glikozoaminoglikanu . Enzym ten katalizuje hydrolizę niesiarczanych wiązań alfa-L-iduronosidowych w siarczanie dermatanu .

Jest to enzym glikoproteinowy występujący w lizosomach komórek. Bierze udział w degeneracji glikozaminoglikanów , takich jak siarczan dermatanu i siarczan heparanu . Enzym działa poprzez hydrolizę końcowych reszt kwasu alfa- L -iduronowego tych cząsteczek, powodując ich degradację. Podaje się, że białko ma masę około 83 kilodaltonów.

Patologia

Niedobór białka IDUA jest związany z mukopolisacharydozą (MPS). MPS, rodzaj lizosomalnej choroby spichrzeniowej, jest typu od I do VII. Typ I jest znany jako zespół Hurlera , a typ I, S jest znany jako zespół Scheie , który ma łagodniejsze rokowanie w porównaniu z zespołem Hurlera. W tym zespole glikozoaminoglikany gromadzą się w lizosomach i powodują poważne choroby w wielu różnych tkankach organizmu. Mutacje IDUA skutkują fenotypem MPS 1 , który jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny moda. Wadliwa alfa-L-iduronidaza powoduje gromadzenie się heparanu i siarczanu dermatanu w fagocytach, śródbłonku, komórkach mięśni gładkich, neuronach i fibroblastach. Pod mikroskopem elektronowym struktury te przedstawiają się jako laminowane struktury zwane ciałami zebry.

Prenatalna diagnostyka niedoboru tego enzymu jest możliwa.

Aldurazym

Ogólny

Aldurazyme to nazwa komercyjnego wariantu enzymu iduronidazy, który hydrolizuje reszty kwasu alfa-L-iduronowego siarczanu dermatanu i siarczanu heparyny . Wytwarzany w jajnikach chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA, Aldurazyme jest produkowany przez BioMarin Pharmaceutical Inc. i dystrybuowany przez Genzyme Corporation (spółkę zależną Sanofi). Aldurazyme podaje się w powolnym wlewie dożylnym. Rekombinowany enzym ma długość 628 aminokwasów z 6 miejscami modyfikacji oligosacharydów z wiązaniami N i dwoma łańcuchami oligosacharydów zakończonymi cukrami mannozy.

Zastosowanie medyczne

Aldurazyme jest wskazany w Stanach Zjednoczonych dla osób z postaciami Mukopolisacharydozy I (MPS I) typu Hurler i Hurler-Scheie oraz dla osób z postacią Scheie, u których występują objawy od umiarkowanych do ciężkich.

Aldurazyme jest wskazany w UE do długoterminowej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem mukopolisacharydozy I (MPS I; niedobór alfa-L-iduronidazy) w leczeniu nieneurologicznych objawów choroby.

Aldurazyme został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej w 2003 roku.

Praca przedkliniczna

Dawkowanie w badaniach klinicznych na ludziach było oparte na badaniach MPS I na psach.

Badania kliniczne

Przeprowadzono trzy badania kliniczne w celu ustalenia farmakologii, skuteczności i bezpieczeństwa cotygodniowego dożylnego podawania leku. Badania te obejmowały otwarte badanie fazy I, randomizowane badanie fazy III z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz otwarte badanie uzupełniające fazy III. Przeprowadzono również badanie fazy II dla młodych dzieci.

Badania kliniczne i dane dotyczące bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu wskazują, że najczęstszym działaniem niepożądanym leku Aldurazyme jest reakcja alergiczna. Aby zapobiec reakcjom alergicznym i zaburzeniom oddechowym, w ulotce dołączonej do opakowania leku Aldurazyme zalecono podanie pacjentom leków przeciwhistaminowych przed infuzją. Reakcja alergiczna występuje u około 1% pacjentów. Zaleca się, aby pacjenci z grupy wysokiego ryzyka niewydolności oddechowej otrzymywali infuzję w placówce wyposażonej do radzenia sobie z reakcją anafilaktyczną. (Czynniki wysokiego ryzyka obejmują bezdech senny, zaburzenia oddychania, choroby układu oddechowego lub wcześniejsze doświadczenia z reakcją alergiczną na Aldurazyme. Należy zauważyć, że w przypadku pacjentów z ciężką reakcją alergiczną w wywiadzie należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, czy lek należy podawać ponownie.) W memorandum z 2002 r. dr Melanie Hartsough, DTP z Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej FDA stwierdziła: „Agregacja produktu może nasilać reakcje immunologiczne, w szczególności przeciwciał neutralizujących, co może ograniczać odpowiedź na terapię, podczas gdy wysoce rozdrobniony produkt może wywoływać tolerancję immunologiczną”. Wydaje się, że następnie poprosiła o dalsze uzasadnienie niektórych istotnych aspektów procesu produkcji, chociaż większość tego konkretnego memorandum nie została opublikowana i nie jest jasne, czy ta obawa ma związek z wysokim wskaźnikiem alergii odpowiedź na ten lek.

Dodatkowo zaleca się podanie pacjentom leków przeciwgorączkowych przed zastosowaniem. Według strony internetowej Aldurazyme, najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w 26-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów w wieku 6 lat lub starszych są uderzenia gorąca, gorączka, ból głowy i wysypka. W tym stosunkowo małym badaniu klinicznym zaczerwienienie twarzy odnotowano u 23% pacjentów, czyli u pięciu osób. Ten proces został przedłużony. W rozszerzeniu zauważono, że u części pacjentów wystąpiły bóle brzucha i odczyn w miejscu wlewu.

Na stronie internetowej podano również, że w 52-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym bez grupy kontrolnej najczęstszymi poważnymi reakcjami u dzieci w wieku poniżej 6 lat były: zapalenie ucha środkowego (20%) i cewnikowanie żyły centralnej wymagane do infuzji leku ALDURAZYME (15%). najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów w wieku 6 lat i młodszych były reakcje związane z infuzją zgłaszane u 35% (7 z 20) pacjentów i obejmowały gorączkę (30%), dreszcze (20%), podwyższone ciśnienie krwi (10%), tachykardię (10%) %), a wysycenie tlenem zmniejszyło się (10%). Inne często zgłaszane reakcje związane z infuzją występujące u ≥5% pacjentów to bladość, drżenie, niewydolność oddechowa, świszczący oddech, trzeszczenia (w płucach), świąd i wysypka.

Obecnie trwa badanie kliniczne fazy IV [ kiedy? ] rekrutacja uczestników w celu zbadania, czy Aldurazyme przenika do mleka matki i czy ma jakikolwiek wpływ na karmione niemowlęta. [ wymaga aktualizacji ]

Rozporządzenie

Aldurazyme był pierwszym lekiem zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do obrotu jako lek na MPS I. Został zatwierdzony w kwietniu 2003 r. W czerwcu 2003 r. Komisja Europejska przyznała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej. Aldurazyme cieszy się leku sierocego zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak iw Unii Europejskiej, chociaż w obu przypadkach wygasł okres wyłączności leku sierocego. (Wyłączność leku sierocego, która uniemożliwia FDA lub podobnemu organowi europejskiemu zatwierdzenie tego samego leku proponowanego przez inną firmę do tego samego wymienionego zastosowania, trwa tylko siedem lat w Stanach Zjednoczonych i dziesięć lat w Unii Europejskiej). Leczenie pacjentów z mukopolisacharydozą-I w dniu 24 września 1997 r.

Od 2014 r. Aldurazyme był produkowany zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) i wraz z kilkoma innymi rekombinowanymi produktami enzymatycznymi wytwarzanymi przez Biomarin był wytwarzany w zakładzie produkcyjnym zlokalizowanym w Novato w Kalifornii. Zarówno pakowanie, jak i fiolki zostały wykonane przez wykonawców. Wszyscy dostawcy i kontrahenci są również zobowiązani do przestrzegania GMP i oni, podobnie jak BioMarin, podlegają kontroli i przeglądowi. Obiekt BioMarin otrzymał aprobatę zarówno FDA, jak i Komisji Europejskiej.

Plan komercjalizacji

Aldurazyme jest produkowany przez firmę BioMarin w Kalifornii. Jest sprzedawany i dystrybuowany przez firmę Genzyme w Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej i na całym świecie. Patent na Aldurazyme został złożony przez BioMarin 12 listopada 1999 r., patent nr. US 6426208 B1, „Rekombinowana α-L-iduronidaza, sposoby jej wytwarzania i oczyszczania oraz sposoby leczenia chorób spowodowanych jej niedoborami”.

Aldurazyme przyniosło przychody netto w wysokości 105,6 mln USD z 738,4 mln USD przychodów netto w 2014 r., 83,6 mln USD z 538,4 mln USD w 2013 r. Kuwan. W 2011 r. Aldurazyme przyniosło przychody netto z produktów w wysokości 82,8 mln USD z 437,6 mln USD przychodów netto, aw 2010 r. 71,2 mln USD z 369,7 mln USD przychodów netto z produktów. Aldurazyme osiągnął 70,2 mln USD przychodów z zysków w 2009 r. z łącznej kwoty 315,7 USD. W 2008 r. odnotowano 72,5 mln USD przychodów z 251,9 mln USD przychodów z produktów Biomarin w tym roku.

BioMarin opisał swoją strategię biznesową w następujący sposób w formularzu 10-K amerykańskiej Komisji Papierów Wartościowych i Giełd z 2014 r .:

BioMarin Pharmaceutical Inc. (BioMarin, my, nas lub nasze) opracowuje i komercjalizuje innowacyjne farmaceutyki stosowane w poważnych chorobach i schorzeniach. Wybieramy kandydatów na produkty w przypadku chorób i schorzeń, które stanowią istotną niezaspokojoną potrzebę medyczną, mają dobrze poznaną biologię i dają możliwość bycia pierwszymi na rynku lub oferowania znaczących korzyści w porównaniu z istniejącymi produktami.

— Formularz Komisji Papierów Wartościowych i Giełd Stanów Zjednoczonych z 2014 r. firmy BioMarin Pharmaceuticals 10-K

W oparciu o ten model biznesowy łatwo zrozumieć, dlaczego firma BioMarin skupiła się na leczeniu choroby takiej jak MPS I. Jest to, jak opisano, stan sierocy z dobrze zdefiniowanym mechanizmem. Co więcej, przed opracowaniem Aldurazyme nie było leków do leczenia MPS I, co umożliwiło BioMarin jako pierwszemu na rynku ze swoim nowym lekiem. Od czasu wypuszczenia leku Aldurazyme wypuszczono jeszcze jeden lek do leczenia MPS; Elaprase jest lekiem na MPS II.

W 2016 roku Aldurazyme miał średni koszt na pacjenta w wysokości 355 816 USD.

Współpraca BioMarin i Genzyme

BioMarin/Genzyme jest spółką z ograniczoną odpowiedzialnością 50/50, która jest współwłaścicielem praw intelektualnych do Aldurazyme i wspólnie pracuje nad badaniami i rozwojem. Za produkcję Aldurazymu odpowiada firma BioMarin. Sprzedaje gotowy produkt firmie Genzyme, która jest spółką całkowicie zależną od Sanofi. Genzyme płaci firmie BioMarin kwartalną opłatę licencyjną w wysokości 39,5% - 50% od światowej sprzedaży netto produktów. Część tej opłaty licencyjnej jest uważana za opłatę licencyjną za transfer produktu, co oznacza, że ​​jeśli jakikolwiek Aldurazyme nie zostanie sprzedany, BioMarin jedynie zatrzymuje opłatę licencyjną za transfer produktu, nie otrzymując żadnych dalszych opłat licencyjnych. Tylko w przypadku wadliwego produktu Genzyme zwraca koszty produktu Aldurazyme.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Iduronidase&oldid=1134307371 ”