HEXA

HEXA
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, TSD, podjednostka alfa heksozoaminidazy
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Gen HEXA znajduje się na długim (q) ramieniu chromosomu 15 w pozycji 24.1.

Heksozoaminidaza A (polipeptyd alfa) , znana również jako HEXA , jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen HEXA , znajdujący się na 15. chromosomie .

Heksozoaminidaza A i białko aktywatora kofaktora G _M2 katalizują degradację gangliozydów G M2 _i innych cząsteczek zawierających końcowe N-acetyloheksoaminy. Heksozoaminidaza A jest heterodimerem złożonym z podjednostki alfa (to białko) i podjednostki beta . Polipeptyd podjednostki alfa jest kodowany przez HEXA , podczas gdy podjednostka beta jest kodowana przez gen HEXB . Mutacje genu w genie kodującym podjednostkę beta (HEXB) często powodują chorobę Sandhoffa ; podczas gdy mutacje w genie kodującym podjednostkę alfa (HEXA, ten gen) zmniejszają hydrolizę gangliozydów G _M2 , która jest główną przyczyną choroby Taya-Sachsa .

Funkcjonować

Chociaż podjednostki alfa i beta heksozoaminidazy A mogą rozszczepiać reszty GalNAc, tylko podjednostka alfa jest zdolna do hydrolizy gangliozydów G _{M2 .} Podjednostka alfa zawiera kluczową resztę, Arg -424, która jest niezbędna do wiązania reszty N-acetylo-neuramanowej gangliozydów G _M2 . Podjednostka alfa może hydrolizować gangliozydy G _M2 , ponieważ zawiera strukturę pętli składającą się z aminokwasów: Gly -280, Ser -281, Glu -282 i Pro -283. Pętla jest nieobecna w podjednostce beta, ale służy jako idealna struktura do wiązania białka aktywatora G _M2 (G _M2 AP) w podjednostce alfa. Połączenie Arg-424 i aminokwasów, które powodują tworzenie pętli, umożliwia podjednostce alfa hydrolizę gangliozydów G _{M2 do gangliozydów G M3} poprzez usunięcie reszty N-acetylogalaktozaminy (GalNAc) z gangliozydów G _{M2 .}

Mutacje genów powodujące chorobę Tay-Sachsa

Istnieje wiele mutacji, które prowadzą do niedoboru heksozoaminidazy A, w tym delecje genów, mutacje nonsensowne i mutacje zmiany sensu. Choroba Taya-Sachsa występuje, gdy heksozoaminidaza A traci zdolność do działania. Osoby z chorobą Tay-Sachsa nie są w stanie usunąć pozostałości GalNAc z gangliozydu G _M2 , w wyniku czego przechowują w mózgu od 100 do 1000 razy więcej gangliozydów G _{M2 niż normalna osoba.} Tylko w niemowlęcych przypadkach choroby Tay-Sachsa odkryto ponad 100 różnych mutacji.

Najczęstsza mutacja, która występuje u ponad 80 procent pacjentów Tay-Sachs, wynika z dodania czterech par zasad (TATC) w eksonie 11 genu Hex A. Ta insercja prowadzi do wczesnego kodonu stop , który powoduje niedobór Hex A.

Dzieci urodzone z Tay-Sachs zwykle umierają w wieku od dwóch do sześciu lat z powodu aspiracji i zapalenia płuc . Tay-Sachs powoduje zwyrodnienie mózgu i ślepotę. Pacjenci doświadczają również wiotkości kończyn i drgawek. Nie ma lekarstwa na chorobę Taya-Sachsa.

Terapie genowe dla Tay-Sachsa

Gen HEXA to gen kodujący białko, który koduje enzym lizosomalny beta-heksozoaminidazę. Enzym ten, w połączeniu z białkiem aktywującym GM2, odpowiada za rozkład gangliozydu GM2 w lizosomie. Jednak defekty w genie HEXA zapobiegają tej degradacji, prowadząc do gromadzenia się toksyn w komórkach mózgu i rdzenia kręgowego. Ta śmiertelna choroba genetyczna nazywa się chorobą Taya-Sachsa. Ponieważ defekt genu Tay-Sachs dotyczy głównie komórek nerwowych, pacjent z mutacją HEXA doświadczy szybkiego pogorszenia funkcji motorycznych i umysłowych przed śmiercią w wieku około trzech lub czterech lat. [8]

Model „knockout”, którym jest mysz zmodyfikowana genetycznie w celu obserwacji skutków inaktywacji lub uszkodzenia pewnych genów, wykazał, że myszy, którym podano gen HEXA, doświadczały wielu takich samych objawów Tay-Sachsa, z jeden wyjątek: nagromadzenie GM2 było rozłożone inaczej w mózgach myszy niż u typowego ludzkiego pacjenta Tay-Sachs. [9] Model ten umożliwił naukowcom badanie terapii genowych defektów HEXA. W jednym badaniu przeprowadzonym na myszach z powodzeniem przywrócono poziomy beta-heksoaminidazy i usunięto nagromadzenie toksycznych komórek za pomocą niereplikowanego wektora wirusa opryszczki pospolitej do zakodowania brakującego genu. [10]

Dalsza lektura

•   Taniike, Masako; Yamanaka, Shoji; Proia, Richard L.; Langaman, Clarita; Bone-Turrentine, Teresa; Suzuki, Kinuko (1995). „Neuropatologia myszy z ukierunkowanym zaburzeniem genu Hexa, model choroby Taya-Sachsa”. Acta Neuropatologica . 89 (4): 296–304. doi : 10.1007/s004010050250 . PMID 7610760 .
•   Martino S, Marconi P, Tancini B, Dolcetta D, De Angelis MG, Montanucci P, Bregola G, Sandhoff K, Bordignon C, Emiliani C, Manservigi R, Orlacchio A (sierpień 2005). „Strategia bezpośredniego transferu genów przez wewnętrzną torebkę mózgu odwraca defekt biochemiczny w chorobie Taya-Sachsa”. Genetyka molekularna człowieka . 14 (15): 2113–23. doi : 10.1093/hmg/ddi216 . PMID 15961412 .
•   Mahuran DJ (luty 1991). „Biochemia mutacji genów HEXA i HEXB powodujących gangliozydozę GM2”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekularne podstawy chorób . 1096 (2): 87–94. doi : 10.1016/0925-4439(91)90044-A . PMID 1825792 .
•    Myerowitz R. (1997). „Mutacje powodujące chorobę Tay-Sachsa i neutralne polimorfizmy w genie Hex A” . Ludzka mutacja . 9 (3): 195–208. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:3<195::AID-HUMU1>3.0.CO;2-7 . PMID 9090523 . S2CID 22587938 .
•   Mahuran DJ (październik 1999). „Biochemiczne konsekwencje mutacji powodujących gangliozydozy GM2” . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekularne podstawy chorób . 1455 (2–3): 105–38. doi : 10.1016/S0925-4439(99)00074-5 . PMID 10571007 .
•    Gilbert F, Kucherlapati R, Creagan RP, Murnane MJ, Darlington GJ, Ruddle FH (styczeń 1975). „Choroby Tay-Sachsa i Sandhoffa: przypisanie genów heksozoaminidazy A i B do poszczególnych ludzkich chromosomów” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 72 (1): 263–7. doi : 10.1073/pnas.72.1.263 . PMC 432284 . PMID 1054503 .
•    Trop I, Kaplan F, Brown C, Mahuran D, Hechtman P (1993). „Podstawienie glicyny250 -> asparaginianu w podjednostce alfa heksozoaminidazy A powoduje chorobę Tay-Sachsa o początku młodzieńczym w rodzinie libańsko-kanadyjskiej”. Ludzka mutacja . 1 (1): 35–9. doi : 10.1002/humu.1380010106 . PMID 1301189 . S2CID 40974834 .
•    Akalin N, Shi HP, Vavougios G, Hechtman P, Lo W, Scriver CR, Mahuran D, Kaplan F (1993). „Nowe mutacje choroby Tay-Sachsa z Chin” . Ludzka mutacja . 1 (1): 40–6. doi : 10.1002/humu.1380010107 . PMID 1301190 . S2CID 28734677 .
•    Akerman BR, Zielenski J, Triggs-Raine BL, Prence EM, Natowicz MR, Lim-Steele JS, Kaback MM, Muły EH, Thomas GH, Clarke JT (1993). „Mutacja powszechna w nieżydowskiej chorobie Tay-Sachsa: badania częstotliwości i RNA” . Ludzka mutacja . 1 (4): 303–9. doi : 10.1002/humu.1380010407 . PMID 1301938 . S2CID 25926877 .
•   Fernandes M, Kaplan F, Natowicz M, Prence E, Kolodny E, Kaback M, Hechtman P (grudzień 1992). „Nowy allel B1 choroby Taya-Sachsa w eksonie 7 w dwóch złożonych heterozygotach, z których każda ma drugą nową mutację”. Genetyka molekularna człowieka . 1 (9): 759–61. doi : 10.1093/hmg/1.9.759 . PMID 1302612 .
•    McDowell GA, muły EH, Fabacher P, Shapira E, Blitzer MG (listopad 1992). „Obecność dwóch różnych dziecięcych mutacji choroby Tay-Sachsa w populacji Cajun” . American Journal of Human Genetics . 51 (5): 1071-7. PMC 1682822 . PMID 1307230 .
•   Whitley CB, Anderson RA, McIvor RS (kwiecień 1992). „Heterozygotyczność dla„ allelu DN ”(G533-większy niż A) genu podjednostki alfa beta-heksozoaminidazy zidentyfikowanej przez bezpośrednie sekwencjonowanie DNA w rodzinie z wariantem B1 gangliozydozy GM2”. Neuropediatria . 23 (2): 96–101. doi : 10.1055/s-2008-1071320 . PMID 1318511 .
•    Triggs-Raine BL, Muły EH, Kaback MM, Lim-Steele JS, Dowling CE, Akerman BR, Natowicz MR, Grebner EE, Navon R, Welch JP (październik 1992). „Allel pseudodeficiency powszechny u nieżydowskich nosicieli Tay-Sachsa: implikacje dla badań przesiewowych u nosicieli” . American Journal of Human Genetics . 51 (4): 793–801. PMC 1682803 . PMID 1384323 .
•    Hechtman P, Boulay B, De Braekeleer M, Andermann E, Melançon S, Larochelle J, Prevost C, Kaplan F (grudzień 1992). „Przejście miejsca składania dawcy intronu 7: druga mutacja choroby Tay-Sachsa we francuskiej Kanadzie”. Genetyka człowieka . 90 (4): 402–6. doi : 10.1007/bf00220467 . PMID 1483696 . S2CID 3190945 .
•    Muły EH, Hayflick S, Miller CS, Reynolds LW, Thomas GH (kwiecień 1992). „Sześć nowych szkodliwych i trzy neutralne mutacje w genie kodującym podjednostkę alfa heksozoaminidazy A u osób nieżydowskich” . American Journal of Human Genetics . 50 (4): 834–41. PMC 1682641 . PMID 1532289 .
•   Weitz G, Proia RL (maj 1992). „Analiza glikozylacji i fosforylacji podjednostki alfa enzymu lizosomalnego, beta-heksozoaminidazy A, poprzez mutagenezę ukierunkowaną” . Journal of Biological Chemistry . 267 (14): 10039–44. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50196-X . PMID 1533633 .
•    Navon R, Proia RL (luty 1991). „Choroba Tay-Sachsa u Żydów marokańskich: delecja fenyloalaniny w podjednostce alfa beta-heksozoaminidazy” . American Journal of Human Genetics . 48 (2): 412–9. PMC 1683003 . PMID 1825014 .
•    Muły EH, Dowling CE, Petersen MB, Kazazian HH, Thomas GH (czerwiec 1991). „Nowa mutacja w niezmiennym AG akceptorowego miejsca splicingowego intronu 4 genu podjednostki alfa beta-heksozoaminidazy u dwóch niespokrewnionych pacjentów z amerykańską czarną gangliozydozą GM2 (choroba Tay-Sachsa)” . American Journal of Human Genetics . 48 (6): 1181-5. PMC 1683116 . PMID 1827945 .
•   Nakai H, Byers MG, Nowak NJ, Pokazy TB (1991). „Przypisanie beta-heksozoaminidazy podjednostki alfa do ludzkiego regionu chromosomalnego 15q23 ---- q24”. Cytogenetyka i genetyka komórki . 56 (3–4): 164. doi : 10.1159/000133077 . PMID 1829032 .
•   Nishimoto J, Tanaka A, Nanba E, Suzuki K (sierpień 1991). „Ekspresja genu podjednostki alfa beta-heksozoaminidazy z czterozasadową insercją dziecięcej żydowskiej choroby Tay-Sachsa” . Journal of Biological Chemistry . 266 (22): 14306–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98684-9 . PMID 1830584 .
•    dos Santos MR, Tanaka A, z Miranda MC, Ribeiro MG, Maia M, Suzuki K (październik 1991). „GM2-gangliozydoza wariant B1: analiza mutacji genu beta-heksozoaminidazy alfa u 11 pacjentów z określonego regionu Portugalii” . American Journal of Human Genetics . 49 (4): 886–90. PMC 1683169 . PMID 1832817 .

Linki zewnętrzne

• Heksozoaminidaza A w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• WE 3.2.1.52
• Krajowa witryna choroby Tay-Sacha