ApoA-1 Mediolan
Apolipoproteina A-1 Milano (również ETC-216 , obecnie MDCO-216 ) jest naturalnie występującym zmutowanym wariantem białka apolipoproteiny A1 występującego w ludzkim HDL , cząsteczce lipoproteiny , która przenosi cholesterol z tkanek do wątroby i jest związana z ochroną układu sercowo-naczyniowego choroba . ApoA1 Milano został po raz pierwszy zidentyfikowany przez dr Cesare Sirtori w Mediolanie , który również wykazał, że jego obecność znacznie zmniejsza choroby układu krążenia , mimo że powoduje obniżenie poziomu HDL i wzrost poziomu trójglicerydów .
Odkrycie
Mutacja ApoA-1 Milano została znaleziona przez naukowców z Uniwersytetu w Mediolanie po przeprowadzonym w 1974 roku badaniu fenotypu niskiego HDL /wysokiego trójglicerydu wykazanego przez Valerio Dagnoli z Limone sul Garda , małej wioski w północnych Włoszech . Limone liczyło wówczas zaledwie 1000 mieszkańców, a kiedy przeprowadzono badania krwi całej populacji wioski, stwierdzono, że mutacja występuje u około 3,5% miejscowej populacji. Mutację wyśledzono u jednego mężczyzny, Giovanniego Pomarelliego, który urodził się we wsi w 1780 roku i przekazał ją swojemu potomstwu. Charakteryzuje się zastąpieniem argininy cysteiną w pozycji 173 (197 dla UniProt). Mutacja jest znana w polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) jako rs28931573.
W latach 90. naukowcy z Centrum Medycznego Cedars-Sinai wykazali, że wstrzyknięcie syntetycznej wersji zmutowanej ApoA-1 królikom i myszom może odwrócić gromadzenie się płytki naczyniowej .
Skuteczność u myszy zerowych Apo AI/Apo E
Wykazano, że Apo AI Milano zmniejsza miażdżycę tętnic w modelach zwierzęcych oraz w małym badaniu fazy 2 na ludziach. Terapia genowa Apo AI Milano za pośrednictwem rekombinowanego wirusa związanego z adenowirusem 8 ( AAV8 ) w połączeniu z dietą niskocholesterolową indukuje szybką i znaczącą regresję miażdżycy tętnic u myszy.
Skuteczność u ludzi
Pierwsze badanie zastosowania mutanta ApoA-1 u ludzi przeprowadzono w ramach trójstronnej współpracy między Uniwersytetem w Mediolanie a firmami Pharmacia i Upjohn w 1996 r., koncentrując się na leczeniu miażdżycy tętnic .
ApoA-1 Milano Trial, opublikowane w JAMA w 2003 r., było pierwszym opublikowanym kontrolowanym placebo, 2-dawkowym badaniem na ludziach. Było to badanie prewencji wtórnej, w którym uczestniczyły osoby, które zgłosiły się do uczestniczącego szpitala z niestabilną dusznicą bolesną i zgodziły się na rygorystyczne badanie, znacznie wykraczające poza zwykłe testy i leczenie stosowane w praktyce klinicznej, sprawdzające, czy ten wariant białka HDL, który był tak skuteczny u zwierząt, zadziała również u ludzi. Badanie to zostało zainicjowane przez Stevena Nissena z Cleveland Clinic po tym, jak Roger Newton z Esperion zachęcił go do zbadania wpływu zmutowanego białka za pomocą wewnątrznaczyniowego obrazowania ultrasonograficznego. Esperion dostarczył białko o nazwie kodowej ETC-216 na czas trwania próby.
Użyj jako leczenia
Ze względu na jej potencjalną skuteczność spekulowano, że opracowanie syntetycznej ApoA-1 Milano może być kluczowym czynnikiem w zwalczaniu choroby niedokrwiennej serca .
Esperion Therapeutics , start-up z kapitałem podwyższonego ryzyka w zakresie zaawansowanych technologii, wykazał skuteczność zarówno u zwierząt, jak iu ludzi, wydając wiele milionów dolarów w ciągu kilku lat na przeprowadzenie pojedynczego badania na ludziach, które wykazało imponującą i szybką skuteczność IVUS w tętnicach wieńcowych . Jednak w trakcie projektu wyprodukowali tylko tyle ApoA-1 Milano, aby częściowo wyleczyć trzydzieści z czterdziestu pięciu osób w randomizowanym badaniu, podając im jedną tygodniową dawkę przez pięć tygodni. Wyniki badania zostały opublikowane w JAMA (5 listopada 2003).
Mając nadzieję na opracowanie bardziej skutecznego leczenia niż ich obecny produkt Lipitor , firma Pfizer kupiła i zinternalizowała Esperion na krótko przed opublikowaniem przez JAMA wyników badania Apo A-1 Milano. [ potrzebne źródło ]
Obecnie na rynku nie są dostępne żadne leki oparte na ApoA-1 Milano. Prawa do ApoA-1 Milano zostały nabyte w 2003 roku przez firmę Pfizer . Znany klinicznie jako ETC-216, firma Pfizer nie przyspieszyła badań, prawdopodobnie dlatego, że produkcja złożonego białka jest bardzo droga i musi być podawana dożylnie , co ogranicza jego zastosowanie w porównaniu z lekami doustnymi.
Dalszy rozwój
Firma Pfizer, po tym, jak środek CETP torcetrapib nie powiódł się w dużej próbie bezpieczeństwa na ludziach, zdecydowała się wycofać z rynku sercowo-naczyniowego w 2008 roku, chociaż nadal agresywnie sprzedaje Lipitor.
Esperion, sprzedany przez firmę Pfizer w 2008 r., wraca do biznesu i kontynuuje prace nad terapiami mimetycznymi HDL. Firma zawarła umowę z TransGenRx jako źródłem białka.
SemBioSys Genetics Inc. z siedzibą w Calgary była firmą biotechnologiczną, która wykorzystywała krokosza barwierskiego do opracowania komercyjnych ilości ApoA-1 Milano. [ potrzebne źródło ] 11 października 2011 r. firma SemBioSys Genetics podpisała umowę o komercjalizacji wielu produktów i współpracy platformowej z firmą Tasly Pharmaceuticals z Tianjin (Chiny). W maju 2012 roku SemBioSys zakończył swoją działalność i ogłosił, że Tasly rozwiązał umowę.
W dniu 22 grudnia 2009 r. firma Medicines Company [1] ogłosiła, że zawarła z firmą Pfizer Inc. wyłączną ogólnoświatową umowę licencyjną na ApoA-I Milano, którą następnie przemianowała na MDCO-216.
W dniu 12 lipca 2010 r. The Medicines Company podpisała umowę na rozwój i produkcję farmaceutyczną z OctoPlus (holenderska firma zajmująca się dostarczaniem i opracowywaniem leków) w celu opracowania procesu i produkcji klinicznej MDCO-216. Po tym, jak badanie próbne nie przyniosło wystarczająco znaczących wyników w porównaniu z innymi testowanymi lekami, w 2016 roku The Medicines Company zaprzestała opracowywania MDCO-216.
Cardigant Medical to firma biotechnologiczna z siedzibą w Los Angeles, która pracowała nad komercjalizacją ApoA-1 Milano do leczenia różnych chorób naczyniowych. Od 2021 r. Nie zgłoszono żadnych nowych prób ani komercjalizacji, a domena internetowa witryny firmy ( http://www.cardigant.com Archived 2019-06-20 at the Wayback Machine ) wygasła.