BCAR1

BCAR1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, CAS, CAS1, CASS1, CRKAS, P130Cas, białko rusztowania rodziny Cas, białko rusztowania rodziny Cas, białko rusztowania BCAR1, członek rodziny Cas
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko oporności na estrogeny raka piersi 1 jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen BCAR1 .

Gen

BCAR1 jest zlokalizowany na chromosomie 16 w regionie q, na nici ujemnej i składa się z siedmiu eksonów. Zidentyfikowano osiem różnych izoform genów, które mają tę samą sekwencję, począwszy od drugiego eksonu , ale charakteryzują się różnymi miejscami startowymi. Najdłuższa izoforma nazywa się BCAR1-iso1 (RefSeq NM_001170714.1) i ma długość 916 aminokwasów, inne krótsze izoformy zaczynają się od alternatywnego pierwszego eksonu.

Funkcjonować

BCAR1 jest wszechobecną cząsteczką adaptera, pierwotnie zidentyfikowaną jako główny substrat v-Src i v-Crk . p130Cas/BCAR1 należy do białek adaptorowych Cas i może działać jako białko dokujące dla kilku partnerów sygnałowych. Ze względu na swoją zdolność do łączenia się z wieloma partnerami sygnalizacyjnymi, p130Cas/BCAR1 przyczynia się do regulacji różnych szlaków sygnałowych prowadzących do adhezji komórek , migracji , inwazji, apoptozy , niedotlenienia i sił mechanicznych. p130Cas/BCAR1 odgrywa rolę w transformacji komórek i progresji nowotworu, a zmiany ekspresji p130Cas/BCAR1 i wynikająca z tego aktywacja selektywnej sygnalizacji są determinantami występowania różnych typów nowotworów u ludzi.

Ze względu na zdolność p130Cas/BCAR1, jako białka adaptorowego, do interakcji z wieloma partnerami i bycia regulowanym przez fosforylację i defosforylację , jego ekspresja i fosforylacja mogą prowadzić do szerokiego zakresu konsekwencji funkcjonalnych. Wśród regulatorów fosforylacji tyrozyny p130Cas/BCAR1 znaczącą rolę odgrywają receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) i integryny . Zależna od RTK fosforylacja tyrozyny p130Cas / BCAR1 i późniejsze wiązanie ze specyficzną cząsteczką sygnalizacyjną w dół moduluje procesy komórkowe, takie jak cytoszkielet aktynowy przebudowę, adhezję komórek, proliferację, migrację, inwazję i przeżycie. Fosforylacja p130Cas/BCAR1 za pośrednictwem integryny po adhezji do macierzy pozakomórkowej (ECM) indukuje sygnalizację w dół, która jest wymagana do umożliwienia komórkom rozprzestrzeniania się i migracji na ECM. Zarówno RTK, jak i aktywacja integryny wpływają na fosforylację tyrozyny p130Cas/BCAR1 i stanowią skuteczny sposób, dzięki któremu komórki wykorzystują sygnały pochodzące z czynników wzrostu i aktywacji integryny do koordynowania odpowiedzi komórkowych. Dodatkowo fosforylacja tyrozyny p130Cas/BCAR1 na jej domenie substratowej może być indukowana przez rozciąganie komórek po zmianach sztywności macierzy pozakomórkowej, umożliwiając komórkom reagowanie na zmiany siły mechanicznej w środowisku komórkowym.

Rodzina Cas

p130Cas/BCAR1 należy do rodziny Cas (substrat związany z Crk) białek adaptorowych, która charakteryzuje się obecnością wielu konserwatywnych motywów oddziaływań białko-białko oraz ekstensywną fosforylacją tyrozyny i seryny. Rodzina Cas obejmuje innych trzech członków: NEDD9 (ekspresja neuronalnych komórek prekursorowych, obniżona w rozwoju 9, zwana także ludzkim wzmacniaczem włóknienia 1, HEF-1 lub Cas-L), EFS (substrat związany z zarodkowym Fyn) i CASS4 (Członek rodziny białek rusztowania Cas 4). Te białka Cas mają wysoką homologię strukturalną, charakteryzującą się obecnością wielu domen interakcji białek i motywów fosforylacji, dzięki którym członkowie rodziny Cas mogą rekrutować białka efektorowe. Jednak pomimo wysokiego stopnia podobieństwa ich czasowa ekspresja, rozmieszczenie tkanek i role funkcjonalne są różne i nie nakładają się. Warto zauważyć, że nokaut p130Cas / BCAR1 u myszy jest śmiertelny dla embrionów, co sugeruje, że inni członkowie rodziny nie wykazują nakładającej się roli w rozwoju.

Struktura

p130Cas/BCAR1 jest białkiem rusztowania charakteryzującym się kilkoma domenami strukturalnymi. Posiada N-końcową domenę Src-homology 3 (SH3), następnie domena bogata w prolinę (PRR) i domena substratowa (SD). Domena substratu składa się z 15 powtórzeń konsensusowego motywu fosforylacji YxxP dla kinaz z rodziny Src (SFK). Po domenie substratu następuje domena bogata w serynę, która tworzy wiązkę czterech helis. Działa to jako motyw interakcji białek, podobny do motywu występującego w innych białkach związanych z adhezją, takich jak kinaza ogniskowej adhezji (FAK) i winkulina. Pozostała sekwencja na końcu karboksylowym zawiera dwudzielną domenę wiążącą Src (reszty 681–713) zdolną do wiązania zarówno domen SH2, jak i SH3 Src. p130Cas/BCAR1 może podlegać rozległym zmianom w fosforylacji tyrozyny, które zachodzą głównie w 15 powtórzeniach YxxP w domenie substratu i stanowią główną modyfikację potranslacyjną p130Cas/BCAR1. Fosforylacja tyrozyny p130Cas / BCAR1 może wynikać z różnorodnych bodźców zewnątrzkomórkowych, w tym czynników wzrostu, aktywacji integryn, hormonów wazoaktywnych i ligandów peptydowych dla receptorów sprzężonych z białkiem G. Te bodźce wyzwalają fosforylację tyrozyny p130Cas/BCAR1 i jej translokację z cytosolu do błony komórkowej.

Znaczenie kliniczne

Biorąc pod uwagę zdolność białka rusztowania p130Cas/BCAR1 do przenoszenia i integracji różnego rodzaju sygnałów, a następnie do regulowania kluczowych funkcji komórkowych, takich jak adhezja, migracja, inwazja, proliferacja i przeżycie, istnienie silnej korelacji między rozregulowaną ekspresją p130Cas/BCAR1 a rakiem zostało wywnioskowane. Rozregulowana ekspresja p130Cas/BCAR1 została zidentyfikowana w kilku typach nowotworów. Zmienione poziomy ekspresji p130Cas/BCAR1 w nowotworach mogą wynikać z amplifikacji genów, regulacji w górę transkrypcji lub zmian w stabilności białek. Nadekspresję p130Cas/BCAR1 wykryto w ludzkim raku piersi, raku prostaty, raku jajnika, raku płuc, raku jelita grubego, raku wątrobowokomórkowym, glejaku, czerniaku, anaplastycznym chłoniaku wielkokomórkowym i przewlekłej białaczce szpikowej. Obecność nieprawidłowych poziomów hiperfosforylowanego p130Cas/BCAR1 silnie sprzyja proliferacji, migracji, inwazji, przeżyciu, angiogenezie i lekooporności komórek. Wykazano, że wysoki poziom ekspresji p130Cas/BCAR1 w raku piersi koreluje z gorszym rokowaniem, zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia przerzutów i opornością na leczenie. I odwrotnie, obniżenie ilości ekspresji p130Cas/BCAR1 w raku jajnika, piersi i prostaty jest wystarczające do zablokowania wzrostu guza i progresji komórek nowotworowych.

p130Cas/BCAR1 ma potencjalne zastosowania jako marker diagnostyczny i prognostyczny dla niektórych ludzkich nowotworów. Ponieważ obniżenie p130Cas/BCAR1 w komórkach nowotworowych jest wystarczające do zatrzymania ich transformacji i progresji, można sobie wyobrazić, że p130Cas/BCAR1 może stanowić cel terapeutyczny. Jednak niekatalityczny charakter p130Cas/BCAR1 utrudnia opracowanie specyficznych inhibitorów.

Dalsza lektura

•    Rozengurt E. (1999). „Szlaki transdukcji sygnału w odpowiedzi mitogennej na agonistów receptora neuropeptydowego sprzężonego z białkiem G”. J. Komórka. Fizyol . 177 (4): 507–17. doi : 10.1002/(SICI)1097-4652(199812)177:4<507::AID-JCP2>3.0.CO;2-K . PMID 10092204 . S2CID 35469603 .
•   O'Neill GM, Fashena SJ, Golemis EA (2000). „Sygnalizacja Integrin: na scenę wchodzi nowy Cas (t) postaci”. Trendy Cell Biol . 10 (3): 111–9. doi : 10.1016/S0962-8924(99)01714-6 . PMID 10675905 .
•   Bouton AH, Riggins RB, Bruce-Staskal PJ (2001). „Funkcje białka adaptorowego Cas: konwergencja sygnału i określanie odpowiedzi komórkowych” . Onkogen . 20 (44): 6448–58. doi : 10.1038/sj.onc.1204785 . PMID 11607844 .
•    Panetti TS (2002). „Fosforylacja tyrozyny paksyliny, FAK i p130CAS: wpływ na rozprzestrzenianie się i migrację komórek” . Przód. Biologia . 7 (1–3): d143–50. doi : 10.2741/panetti . PMID 11779709 . S2CID 35708933 .
•    Mayer BJ, Hirai H, Sakai R (1995). „Dowody na to, że domeny SH2 promują procesową fosforylację przez kinazy białkowo-tyrozynowe” . bież. Biol . 5 (3): 296–305. doi : 10.1016/S0960-9822(95)00060-1 . PMID 7780740 . S2CID 16957239 .
•    Sakai R, Iwamatsu A, Hirano N, Ogawa S, Tanaka T, Mano H, Yazaki Y, Hirai H (1994). „Nowa cząsteczka sygnałowa, p130, tworzy stabilne kompleksy in vivo z v-Crk i v-Src w sposób zależny od fosforylacji tyrozyny” . EMBO J. 13 (16): 3748–56. doi : 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06684.x . PMC 395286 . PMID 8070403 .
•    Vuori K, Hirai H, Aizawa S, Ruoslahti E (1996). „Wprowadzenie tworzenia kompleksu sygnalizacyjnego p130cas po adhezji komórkowej za pośrednictwem integryny: rola kinaz z rodziny Src” . Mol. Komórka. Biol . 16 (6): 2606–13. doi : 10.1128/MCB.16.6.2606 . PMC 231251 . PMID 8649368 .
•    Law SF, Estojak J, Wang B, Myśliwiec T, Kruh G, Golemis EA (1996). „Ludzki wzmacniacz filamentacji 1, nowe białko dokujące podobne do p130cas, wiąże się z ogniskową kinazą adhezyjną i indukuje wzrost pseudostrzępek w Saccharomyces cerevisiae” . Mol. Komórka. Biol . 16 (7): 3327–37. doi : 10.1128/mcb.16.7.3327 . PMC 231327 . PMID 8668148 .
•   Khwaja A, Hallberg B, Warne PH, Downward J (1996). „Sieci interakcji p120cbl i p130cas z białkami adaptorowymi Crk i Grb2”. Onkogen . 12 (12): 2491-8. PMID 8700507 .
•   Salgia R, Pisick E, Sattler M, Li JL, Uemura N, Wong WK, Burky SA, Hirai H, Chen LB, Griffin JD (1996). „p130CAS tworzy kompleks sygnałowy z białkiem adaptera CRKL w komórkach hematopoetycznych transformowanych przez onkogen BCR/ABL” . J. Biol. chemia . 271 (41): 25198–203. doi : 10.1074/jbc.271.41.25198 . PMID 8810278 .
•    Garton AJ, Flint AJ, Tonks NK (1996). „Identyfikacja p130 (cas) jako substratu dla białka cytozolowego fosfatazy tyrozynowej PTP-PEST” . Mol. Komórka. Biol . 16 (11): 6408–18. doi : 10.1128/MCB.16.11.6408 . PMC 231642 . PMID 8887669 .
•   Liu F, Hill DE, Chernoff J (1997). „Bezpośrednie wiązanie regionu bogatego w prolinę białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B z domeną homologii Src 3 p130 (Cas)” . J. Biol. chemia . 271 (49): 31290–5. doi : 10.1074/jbc.271.49.31290 . PMID 8940134 .
•   Astier A, Abraham H, Manie SN, Groopman J, Canty T, Abraham S, Freedman AS (1997). „Związana z adhezją ogniskowa kinaza tyrozynowa jest fosforylowana tyrozyną po stymulacji beta1-integryny w komórkach B i wiąże się z p130cas” . J. Biol. chemia . 272 (1): 228–32. doi : 10.1074/jbc.272.1.228 . PMID 8995252 .
•   Jücker M, McKenna K, da Silva AJ, Rudd CE, Feldman RA (1997). „Kinaza białkowo-tyrozynowa Fes fosforyluje podzbiór białek makrofagów, które biorą udział w adhezji komórek i sygnalizacji komórka-komórka” . J. Biol. chemia . 272 (4): 2104–9. doi : 10.1074/jbc.272.4.2104 . PMID 8999909 .
•   Manié SN, Beck AR, Astier A, Law SF, Canty T, Hirai H, Druker BJ, Abraham H, Haghayeghi N, Sattler M, Salgia R, Griffin JD, Golemis EA, Freedman AS (1997). „Zaangażowanie p130 (Cas) i p105 (HEF1), nowego białka dokującego podobnego do Cas, w zależnym od cytoszkieletu szlaku sygnałowym zainicjowanym przez ligację receptora integryny lub antygenu na ludzkich komórkach B” . J. Biol. chemia . 272 (7): 4230–6. doi : 10.1074/jbc.272.7.4230 . PMID 9020138 .
•   Schlaepfer DD, Hunter T (1997). „Nadekspresja ogniskowej kinazy adhezyjnej wzmacnia zależną od ras sygnalizację integryny do kinazy białkowej aktywowanej mitogenem ERK2 / poprzez interakcje z c-Src i aktywację” . J. Biol. chemia . 272 (20): 13189–95. doi : 10.1074/jbc.272.20.13189 . PMID 9148935 .
•   Manié SN, Astier A, Haghayeghi N, Canty T, Druker BJ, Hirai H, Freedman AS (1997). „Regulacja fosforylacji tyrozyny p130 (Cas) za pośrednictwem integryny w ludzkich komórkach B. Rola p59 (Fyn) i SHP2” . J. Biol. chemia . 272 (25): 15636–41. doi : 10.1074/jbc.272.25.15636 . PMID 9188452 .
•   Garton AJ, Burnham MR, Bouton AH, Tonks NK (1997). „Powiązanie PTP-PEST z domeną SH3 p130cas; nowy mechanizm rozpoznawania substratu białkowej fosfatazy tyrozynowej” . Onkogen . 15 (8): 877–85. doi : 10.1038/sj.onc.1201279 . PMID 9285683 .
•    Kanda H, Mimura T, Morino N, Hamasaki K, Nakamoto T, Hirai H, Morimoto C, Yazaki Y, Nojima Y (1997). „Ligacja receptora antygenu komórek T indukuje fosforylację tyrozyny p105CasL, członka rodziny białek dokujących związanych z p130Cas, a następnie wiązanie się z domeną homologii Src 2 c-Crk”. Eur. J. Immunol . 27 (8): 2113–7. doi : 10.1002/eji.1830270840 . PMID 9295052 . S2CID 38846452 .

Linki zewnętrzne

• Bcar1 z łączami w Cell Migration Gateway
• Lokalizacja ludzkiego genomu BCAR1 i strona szczegółów genu BCAR1 w przeglądarce genomu UCSC .
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P56945 (białko oporności na estrogeny ludzkiego raka piersi 1) w PDBe-KB .
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q61140 (białko oporności na estrogeny raka piersi myszy 1) w PDBe-KB .