CU-2010 i CU-2020
CU-2010 i CU-2020 to syntetyczne związki, które działają jako inhibitory proteazy serynowej . Zostały one opracowane w 2010 roku w celu zastąpienia stosowania aprotyniny podczas i po operacjach kardiochirurgicznych , w tym po operacjach z krążeniem pozaustrojowym , które powodują utratę krwi i powikłania krwotoczne. CU-2010 i CU-2020 zostały opracowane w celu uniknięcia wielu problemów związanych ze stosowaniem aprotyniny, w tym ryzyka reakcji alergicznej i infekcji. Ponieważ izolacja aprotyniny jest kosztowna, poszukiwano leku o prostszej syntezie.
Chemia
CU-2010 ma masę cząsteczkową 700 Da i wiąże się z miejscem aktywnym proteaz serynowych, jak substrat, ze względu na swoje właściwości podobne do peptydów .
Farmakologia
Po infuzji dożylnej CU-2010 jest szybko usuwany, ponieważ jego okres półtrwania wynosi około 20 minut (u szczurów i psów). Polimeryzacja i kowalencyjne przyłączenie łańcuchów polimerowych glikolu polietylenowego (PEG) lub pegylacja skutkuje powstaniem CU-2020, który ma dłuższy okres półtrwania wynoszący 45 minut. Zaletą krótkiego okresu półtrwania CU-2010 jest to, że umożliwia on pracę w trybie „włącz-wyłącz”, dzięki czemu jest w stanie dostosować się do aktualnej sytuacji hemostatycznej.
CU-2010 i CU-2020 mają zdolność hamowania plazminy w podobnym stopniu jak aprotynina, ale są 100 000 razy lepsze w hamowaniu czynnika Xa i czynnika Xia. Te właściwości hamujące, jak również hamowanie kalikreiny osoczowej i trombiny, zmniejszają wytwarzanie trombiny i czas krzepnięcia. Badania in vitro potwierdziły zdolność CU-2010 do hamowania fibrynolizy w stężeniu od 100 do 1000 nM.
Wydłużenie krzepnięcia (lub czasu protrombinowego, PT) występuje po stymulacji czynnikiem tkankowym lub fazą kontaktową i jest zależne od dawki. CU-2010 działa jako skuteczny inhibitor fazy kontaktowej w stężeniach antyfibrynolitycznych. Ponadto, gdy CU-2010 i CU-2020 są podawane we wlewie ciągłym, większe hamowanie czynników Xa i XIa w porównaniu z hamowaniem przez aprotyninę zapobiega wczesnej zakrzepicy, zapewniając efekt przeciwzakrzepowy u pacjentów i wydłużając czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Wydłużony czas lizy dodatkowo wykazuje antyfibrynolityczne właściwości tych leków. Razem działanie przeciwzakrzepowe i przeciwfibrynolityczne zmniejsza ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.
CU-2010 i CU-2020 mają działanie przeciwzapalne dzięki hamowaniu kalikreiny osocza. CU-2010 i CU-2020 zmniejszają interakcję leukocyt-śródbłonek, migrację leukocytów, ekspresję cząsteczek adhezyjnych, szybkość apoptozy, ekspresję genów zapalnych (zwłaszcza TNF-α) i syntezę białek, wszystkie zdarzenia, które normalnie występują po niedokrwieniu/reperfuzji mięśnia sercowego. To przeciwzapalne działanie inhibitorów proteazy serynowej skutkuje zmniejszoną ilością wolnych rodników i mniejszą peroksydacją lipidów, przy jednoczesnym zmniejszeniu ilości aldehydu malonowego w tkance serca. Jednak aktywacja neutrofili nie wydaje się być zmieniona. CU-2010 i CU-2020 poprawiają funkcję śródbłonka naczyń wieńcowych podobnie jak aprotynina. W przeciwieństwie do aprotyniny, w wysokich dawkach, ich właściwości przeciwzapalne pozwalają na poprawę odbudowy kurczliwości lewej komory po stanach niedokrwiennych oraz zwiększają ochronę mięśnia sercowego. Ponadto CU-2010 i CU-2020 nie pogarszają wytrzymałości skrzepu i nie wpływają na czynność mięśni gładkich naczyń.