Cenderityd

Cenderityd

Status prawny
Status prawny	śledczy
Identyfikatory
nazwa IUPAC glicylo-L-leucylo-L-serylo-L-lizyloglicylo-L-cysteinylo-L-fenyloalanyloglicylo-L-leucylo-L-lizylo-L-leucylo-L-α-aspartylo-L-arginyl-L-izoleucyloglicylo-L- serylo-L-metionylo-L-seryloglicylo-L-leucyloglicylo-L-cysteinylo-L-prolilo-L-serylo-L-leucylo-L-arginyl-L-α-aspartylo-L-prolilo-L-arginyl-L- prolilo-L-asparaginyl-L-alanylo-L-prolilo-L-serylo-L-treonylo-L-serylo-L-alanina, cykliczny (6→22)-disiarczek
Numer CAS	507289-11-4
Bank Leków	11777
UNII	9NKZ9LYZ06

Cenderitide (znany również jako chimeryczny peptyd natriuretyczny lub CD-NP ) jest peptydem natriuretycznym opracowanym przez Mayo Clinic jako potencjalne leczenie niewydolności serca . Cenderitide powstaje w wyniku fuzji C-końca 15 aminokwasów peptydu natriuretycznego (DNP) dendroaspis z pełną strukturą peptydu natriuretycznego typu C (CNP), oba peptydy są endogenne dla ludzi. Ta chimera peptydowa jest podwójnym aktywatorem receptorów peptydów natriuretycznych NPR-A i NPR-B, a zatem wykazuje właściwości natriuretyczne i moczopędne DNP , jak również właściwości antyproliferacyjne i przeciwzwłóknieniowe CNP.

Problem molekularny: zwłóknienie

W obliczu przeciążenia ciśnieniowego serce próbuje zrekompensować szereg zmian strukturalnych, w tym przerost kardiomiocytów i wzrost białek macierzy pozakomórkowej (ECM). Gwałtowna akumulacja białek ECM powoduje nadmierne zwłóknienie skutkujące zmniejszoną podatnością mięśnia sercowego i zwiększoną sztywnością mięśnia sercowego. Dokładne mechanizmy związane z nadmiernym włóknieniem nie są w pełni poznane, ale istnieją dowody potwierdzające udział lokalnych czynników wzrostu FGF-2 , TGF-beta i płytkopochodnego czynnika wzrostu. TGF-β1 odgrywa ważną rolę w przebudowie serca poprzez stymulację proliferacji fibroblastów, odkładania ECM i hipertrofii miocytów. Wzrost TGF-beta 1 w sercu przeciążonym ciśnieniem koreluje ze stopniem zwłóknienia, co sugeruje udział TGF-beta 1 w progresji od kompensowanego przerostu do niewydolności. Poprzez mechanizm autokrynny TGF-beta 1 działa na fibroblasty , wiążąc się z receptorami TGF-beta 1 1 i 2. Po aktywacji receptora związany z receptorem czynnik transkrypcyjny Smad ulega fosforylacji i łączy się z Co-Smad. Ten nowo utworzony kompleks Smad-Co-Smad wchodzi do jądra, gdzie działa jako czynnik transkrypcyjny modulujący ekspresję genów. Przebudowa serca ECM jest również regulowana przez szlak CNP/NPR-B, o czym świadczą lepsze wyniki u transgenicznych z nadekspresją CNP poddanych zawałowi mięśnia sercowego. Wiązanie CNP z NPR-B katalizuje syntezę cGMP, który jest odpowiedzialny za pośredniczenie w przeciwzwłóknieniowym działaniu CNP. Zwłóknienie tkanki serca wiąże się ze zwiększonym ryzykiem dysfunkcji komór, co ostatecznie może prowadzić do niewydolności serca . Zatem strategie przeciwzwłóknieniowe są obiecującym podejściem w zapobieganiu i leczeniu niewydolności serca .

Mechanizm molekularny

Ponieważ cenderityd oddziałuje zarówno z NRP-A, jak i NRP-B, lek ten ma potencjał przeciwzwłóknieniowy. Wiązanie kenderytydu z NRP-B wywołuje odpowiedź przeciwzwłóknieniową poprzez katalizowanie tworzenia cGMP , podobną do odpowiedzi obserwowanej w przypadku endogennego CNP. Ponadto in vitro ludzkich fibroblastów wykazało, że cenderytyd zmniejsza produkcję kolagenu indukowaną przez TGF-beta 1 . Te dwa proponowane mechanizmy ilustrują potencjał terapeutyczny w zmniejszaniu przebudowy włóknistej w z nadciśnieniem . Dzięki połączonemu działaniu CNP i DNP, leczenie cenderitydem powoduje zmniejszenie obciążenia serca (poprzez natriurezę/diurezę) i zahamowanie szlaków profibrotycznych, przebudowy.